vildagliptina + cloridrato de metformina
Althaia S.A. Indústria Farmacêutica
Comprimidos revestidos
50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg e 50 mg + 1000 mgvildagliptina + cloridrato de metformina
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
vildagliptina + cloridrato de metformina
Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 50 mg + 500 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 50 mg + 850 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 50 mg +1000 mg: embalagem com 30 ou 60 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
vildagliptina ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 50 mg
cloridrato de metformina ……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 500 mg*
Excipientes** q.s.p ……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 1 comprimido
*Cada 500 mg de cloridrato de metformina equivalem à 390 mg de metformina.
**Excipientes: hiprolose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio,
macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
vildagliptina ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 50 mg
cloridrato de metformina ……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 850 mg*
Excipientes**q.s.p ………………………………………………………………………………………………………………………………………… 1 comprimido
*Cada 850 mg de cloridrato de metformina equivalem à 663 mg de metformina.
**Excipientes: hiprolose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio,
macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.
vildagliptina ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 50 mg
cloridrato de metformina ……………………………………………………………………………………………………………………………………… 1000 mg*
Excipientes**q.s.p ………………………………………………………………………………………………………………………………………… 1 comprimido
*Cada 1000 mg de cloridrato de metformina equivalem à 780 mg de metformina.
**Excipientes: hiprolose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, hipromelose, dióxido de titânio,
macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM):
Este medicamento é indicado como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em pacientes cuja glicemia
não está adequadamente controlada com cloridrato de metformina ou vildagliptina em monoterapia ou naqueles já tratados com
vildagliptina mais cloridrato de metformina em combinação livre.É indicado em combinação com sulfonilureia (SU) (ou seja, terapia de combinação tripla) como um adjuvante à dieta e ao exercício
em pacientes inadequadamente controlados com metformina ou sulfonilureia.
É indicado como complemento à insulina como um adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em pacientes
cuja dose estável de insulina e metformina sozinhas não fornecem controle glicêmico adequado.
Este medicamento também é indicado como terapia inicial em pacientes com T2DM quando este não é adequadamente controlado
apenas com dieta e exercício físico, desde que os pacientes apresentem HbA1c acima de 6,5%
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com vildagliptina + cloridrato de metformina. No entanto, para os componentes
em separado, foi estabelecida a eficácia e segurança e sua coadministração foi avaliada para eficácia e segurança em dois estudos
clínicos. Nesses estudos clínicos estabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando associada a pacientes com controle
inadequado do diabetes mellitus tipo 2 enquanto tratados com o cloridrato de metformina.
Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, cuja hiperglicemia estava
inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg
uma vez ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamente significativa na HbA1c e
aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos 0,7% na HbA1c, quando comparados aos pacientes que
continuaram com cloridrato de metformina em monoterapia. O valor inicial de HbA1c (%) médio do grupo era de 8,3% (placebo
mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina mais cloridrato de metformina). A vildagliptina
combinada ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional média estatisticamente significativa na HbA1c
comparada ao placebo (diferença entre os grupos de -0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina, respectivamente). A
proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamente significativa e robusta na HbA1c (definida como uma diminuição ≥
0,7% da medida inicial) foi estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridrato de
metformina (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de metformina mais placebo (20%). Os
pacientes com a combinação de vildagliptina mais cloridrato de metformina não apresentaram uma alteração significativa no peso
corpóreo quando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida inicial, tanto da
pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina. As
variações médias a partir do início foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato de
metformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia ou placebo, respectivamente. A
incidência de eventos adversos gastrintestinais foi de 10% a 15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando
comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina mais placebo1
.
O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina foi avaliado em outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-
controlado com duração total de 52 semanas (estudo principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mg diários). A adição da
vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional estatisticamente significativa
da HbA1c média (-0,6%) em relação à medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina (+0,1%) no final do intervalo de 12
semanas (valor inicial médio da HbA1c de 7,7% e 7,9%, respectivamente). Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com
cloridrato de metformina combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-
controlado, duplo-cego). Na 52ª semana, a alteração média em relação à medida inicial de HbA1c foi maior, estatisticamente
significativa e mantida nos pacientes com vildagliptina (50 mg) mais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram
com o cloridrato de metformina em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle
glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de metformina mais placebo se deteriorou ao longo do
estudo1.
Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao
dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1c inicial de 8,4% foram de –
0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial > 9,0% em ambos os grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à
metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram
aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1c foram similares entre grupos
de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas2
.
Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes
tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4% com vildagliptina associada à metformina e -0,5%
com glimepirida associada à metformina. Houve redução de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com
metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no
grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1c HbA1c foi similar
aos valores basais em ambos os grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram
mantidas3
.
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em
pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de -0,81% com adição da
vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à metformina (linha de
base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina
foi de +0,1 kg comparado ao ganho de peso de +1,4 kg com gliclazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos
foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram dois ou mais eventos hipoglicêmicos foi
maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)4
.
Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado
gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia inicial em
pacientes que nunca tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamente maiores com a
terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com a monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas
vezes ao dia reduziram a HbA1c em -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de
uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1c observada em pacientes com linha de base ≥ 10,0% foi maior. O peso
corpóreo reduziu-se em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações de vildagliptina +
metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e
0,7% para cada monoterapia)5
.
Um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego de cinco anos (VERIFY) foi conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 para
avaliar a durabilidade de uma terapia de combinação precoce com vildagliptina e metformina (N = 998) contra monoterapia inicial
padrão com metformina seguida por combinação com vildagliptina (grupo de tratamento sequencial) (N = 1003) em pacientes
recém-diagnosticados com diabetes tipo 2. O início de um regime de combinação precoce de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia
mais metformina resultou em uma redução estatisticamente e clinicamente significativa no risco relativo para “tempo para
confirmação da falha do tratamento inicial” (valor de HbA1c ≥ 7%) vs monoterapia com metformina em pacientes com T2DM que
nunca tomaram o fármaco ao longo da duração do estudo de 5 anos. A incidência de falha do tratamento inicial (valor de HbA1c ≥
7%) foi de 429 (43,6%) pacientes no grupo de tratamento combinado e 614 (62,1%) pacientes no grupo de tratamento sequencial
(HR [IC 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p <0,01).17
Uma HbA1c consistentemente mais baixa foi observada com o grupo de tratamento combinado em comparação com o grupo de
tratamento sequencial ao longo da duração do estudo. Uma abordagem de tratamento de combinação precoce com vildagliptina mais
metformina em pacientes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticados melhorou significativamente e consistentemente a
durabilidade glicêmica em longo prazo em comparação com o tratamento sequencial. A incidência de eventos adversos (EA) foi
comparável entre os grupos de tratamento (83,5% no grupo de terapia combinada inicial vs. 83,2% no grupo de tratamento
sequencial, respectivamente). A proporção de pacientes recém-diagnosticados que apresentaram eventos hipoglicêmicos durante
todo o estudo foi baixa em ambos os grupos de tratamento (1,1% no grupo de combinação precoce e 0,6% no grupo de tratamento
sequencial). Ambos os grupos de tratamento relataram complicações microvasculares ou macrovasculares em uma proporção
comparável de pacientes (30,5% dos pacientes no grupo de combinação precoce e 33,1% dos pacientes no grupo de tratamentosequencial). O perfil geral de segurança e tolerabilidade foi semelhante entre as abordagens de tratamento, sem resultados
inesperados de segurança relatados. 17
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e
segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável basal ou pré-misturada de insulina (dose
diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina concomitante. Vildagliptina em combinação com insulina
diminuiu significativamente a HbA1c comparado ao placebo: Na população geral, a redução média ajustada para placebo de uma
linha de base média de HbA1c HbA1c de 8,8% foi de -0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina
concomitante, a redução média de HbA1c ajustada para placebo de foi -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de
hipoglicemia na população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente. Alterações no peso
corpóreo foram de +0,2 kg e -0,7 kg nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente6
.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e
segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4 mg
diários). Vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA1c comparada com o
placebo: a redução média ajustada para placebo de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,76%7
.
vildagliptina
Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cego, placebo- ou ativo-controlados
até mais de 2 anos de duração de tratamento. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses
diárias de 50 mg, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes
mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina
50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, tinham idade ≥ 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como
monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento antidiabético prévio ou em combinação em pacientes não
controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos8,9,10
.
No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato
de metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foi comprovada através da redução clinicamente relevante da HbA1c e da
glicemia de jejum desde o início até o final do estudo. Quando administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato
de metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa melhora na homeostase da glicose foi durável11,12
.
Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e
insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128)
comparado ao placebo (N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteve associada com a
alteração na fração ventricular esquerda ou agravamento da ICC pré-existente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em
geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados
com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de
eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1c comparada ao placebo
(diferença de 0,6%) de uma média inicial de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos
vildagliptina e placebo, respectivamente13
.
Risco cardiovascular
Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos
fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8.956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que
o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos cardio
e cerebrovascular (CCV) adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico ou morte CCV], foi
semelhante para vildagliptina versus ativos combinados e placebos comparadores [relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84
(95% de intervalo de confiança, 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956
pacientes relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador14, 15
.cloridrato de metformina
O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle glicêmico intensivo do diabetes
mellitus tipo 2. A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta
sozinha mostrou:
• redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo com cloridrato de metformina
(29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da
combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034;
• redução significativa no risco absoluto da mortalidade relacionada ao diabetes mellitus tipo 2: cloridrato de metformina 7,5
eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017;
• redução significativa no risco absoluto da mortalidade geral: cloridrato de metformina 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano contra
dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em
monoterapia 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021)16;
• redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: cloridrato de metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta
sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01)16
.
Referências Bibliográficas
1. Summary of Clinical Overview: Vildagliptin and metformin fixed combination tablets for the treatment of type 2 diabetes
mellitus. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. Nov 06.
2. CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment
with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with
metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination.
3. CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-Term Effect of
Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes
Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy.
4. CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks
treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled with metformin monotherapy.
5. CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment
with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients
with type 2 diabetes.
6. CSR study LAF 23135: A 24-week, multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study to assess the
efficacy and safety of vildagliptin 50mg bid as an add-on therapy to insulin, with or without metformin, in patients with type 2
diabetes mellitus.
7. CSR study LAF 23152: A multi-center, randomized, double-blind placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of
24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid as add-on therapy to metformin plus glimepiride in patients with type 2 diabetes.
8. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 January 2006.
9. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. Apr 07.
10. Clinical Overview – Addendum – CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan 09.
11. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical
study report LAF237 2325. 20 Dec 04.
12. Clinical Expert Statement to support Novartis Core Data Sheet: Section 4.8. 03 Dec 07.
13. CSR study LAF 23118.
14. 2.5 Clinical Overview – Clinical overview addendum – vildagliptin in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure
NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012.15. 2.5 Clinical Overview- Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information– Removal of reference to
transient ischemic attack in Section 12. Clinical Studies. Novartis. 30 Oct 2013.
16. Glucophage SmPC, Merck Pharmaceuticals, UK, 2004.
17. 2.5 Clinical Overview- Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Clinical Studies. Novartis. 10-
Jun-2020
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico
Medicamentos usados na diabetes, combinações de medicamentos orais para diminuição de glicose no sangue.
Código ATC: A10BD08.
Mecanismo de ação
Este medicamento combina dois agentes anti-hiperglicêmicos com diferentes mecanismos de ação para melhorar o controle
glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: a vildagliptina, um membro da DPP-4 (dipeptidil-peptidase-4) da classe dos
inibidores e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.
A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil-
peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis
endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico
glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.
O cloridrato de metformina diminui a produção hepática de glicose, a absorção intestinal da glicose e aumenta a sensibilidade à
insulina através do aumento da captação e da utilização periférica da glicose.
O cloridrato de metformina estimula a síntese intracelular do glicogênio, através da ação sobre a glicogênio sintase e aumenta a
capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de membranas de glicose (GLUT-1 e GLUT-4).
Farmacodinâmica
− vildagliptina + cloridrato de metformina
A eficácia e a segurança dos componentes separados foram previamente estabelecidas e a coadministração dos componentes
separados foram avaliadas quanto à eficácia e à segurança em estudos clínicos. Estes estudos clínicos estabeleceram um benefício
adicional de vildagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada durante a terapia com cloridrato de
metformina (vide “Resultados de eficácia”).
− vildagliptina
A administração da vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva a inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas.
Através do aumento dos níveis endógenos dessas incretinas, a vildagliptina intensifica a sensibilidade das células beta à glicose,
resultando na melhora da secreção da insulina glicose-dependente. O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com 50 a 100 mg diários
melhorou significativamente os marcadores da função das células beta. O nível de melhora da função da célula beta é dependente do
grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina
ou reduz a glicemia.
Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em
uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução inapropriada de glucagon durante as refeições atenua a resistência
insulínica.
O aumento da relação insulina/glucagon na hiperglicemia, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da
produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando a redução da glicemia.O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a
vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as
incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.
− cloridrato de metformina
O cloridrato de metformina melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo tanto a glicemia de
jejum quanto a pós-prandial. Ao contrário das sulfonilureias, o cloridrato de metformina não causa hipoglicemia em pacientes com
diabetes mellitus tipo 2 nem em pessoas não diabéticas (exceto em circunstâncias especiais) e não causa hiperinsulinemia. Com a
terapia com cloridrato de metformina, a secreção de insulina permanece inalterada enquanto os níveis de insulina no jejum e a
resposta à insulina plasmática durante o dia podem, na verdade, diminuir.
Em humanos, o cloridrato de metformina tem efeitos favoráveis ao metabolismo de lipídeos, independente da sua ação sobre a
glicemia, como demonstrado pelo uso de doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo: o cloridrato
de metformina reduz os níveis de colesterol total, LDL e triglicérides.
Farmacocinética
− Absorção
vildagliptina + cloridrato de metformina
Nos estudos de bioequivalência deste medicamento com as três concentrações (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg)
contra a combinação livre dos comprimidos de vildagliptina e cloridrato de metformina nas doses correspondentes, a área sob a
curva (ASC) e a concentração máxima (Cmáx) tanto da vildagliptina quanto do cloridrato de metformina dos comprimidos –
vildagliptina + cloridrato de metformina demonstraram ser bioequivalentes aos comprimidos em combinação livre.
A alimentação não afeta a extensão ou a taxa de absorção da vildagliptina neste medicamento. O Cmáx e ASC do cloridrato de
metformina deste medicamento foram diminuídos de 26% e 7%, respectivamente, quando administrados com alimento. A absorção
do cloridrato de metformina foi também retardada como refletido no Tmáx (2,0 a 4,0 horas) quando administrado com alimento.
Essas alterações no Cmáx e ASC são consistentes, mas menores do que aquelas observadas quando o cloridrato de metformina foi
administrado sozinho sob condição de alimentação. O efeito do alimento sobre a farmacocinética dos componentes vildagliptina e
cloridrato de metformina neste medicamento foram similares à farmacocinética da vildagliptina e do cloridrato de metformina
quando administrados isoladamente com a refeição.
vildagliptina
Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática observado a
1,75 horas. A coadministração com alimento diminui levemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizada pela diminuição
de 19% no pico e atraso no tempo do pico da concentração plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção e o
alimento não altera a exposição total (ASC).
cloridrato de metformina
A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina de 500 mg administrados durante o jejum é
aproximadamente 50-60%. Estudos utilizando doses únicas de cloridrato de metformina de 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg,
indicaram que não há proporcionalidade entre a dose e a biodisponibilidade da medicação e isso está mais relacionado à absorção
diminuída do que a uma alteração na eliminação. Os alimentos diminuem a extensão e retardam levemente a absorção do cloridrato
de metformina, conforme demonstrado pelo pico de concentração plasmática média (Cmáx) aproximadamente 40% menor, uma
área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) 25% menor e um tempo de pico de concentração plasmática
(Tmáx) prolongado por 35 minutos quando administrado um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina em dose única
com alimento comparado com a administração do mesmo comprimido sob condições de jejum. A relevância clínica dessa
diminuição é desconhecida.− Distribuição
vildagliptina
A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina é distribuída igualmente entre o plasma e os
eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71
litros, sugerindo uma distribuição extravascular.
cloridrato de metformina
O volume de distribuição aparente (V/F) do cloridrato de metformina após doses únicas orais de 850 mg é, em média, de 654 ± 358
litros. A fração do cloridrato de metformina ligado às proteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante, ao contrário
das sulfonilureias, que se ligam em 90% às proteínas. O cloridrato de metformina se compartimentaliza nos eritrócitos ao longo do
tempo. Nas doses terapêuticas usuais, as concentrações plasmáticas do cloridrato de metformina no estado de equilíbrio são
alcançadas dentro de 24-48 horas e são geralmente < 1 micrograma/mL. Durante estudos clínicos controlados com cloridrato de
metformina, os níveis plasmáticos máximos não excederam 5 microgramas/mL, mesmo nas doses máximas.
− Biotransformação/metabolismo
vildagliptina
O metabolismo é a principal rota de eliminação da vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito,
LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo
produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina conforme
demonstrado em um estudo in-vivo utilizando ratos deficientes da DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do
citocromo P450 em extensão quantificável. Estudos in-vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do
citocromo P450.
cloridrato de metformina
A metformina é excretada sem alteração na urina. Não foram identificados metabólitos em humanos.
− Eliminação
vildagliptina
Após a administração oral de vildagliptina-[14C], aproximadamente 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada
nas fezes. A excreção renal da vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma
administração intravenosa a voluntários sadios, a depuração plasmática total e renal da vildagliptina são 41 litros/hora e 13
litros/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e é independente
da dose.
cloridrato de metformina
Estudos com doses únicas intravenosas em voluntários normais demonstraram que o cloridrato de metformina é excretado inalterado
na urina e não sofre metabolização hepática (nenhum metabólito foi identificado em humanos) nem excreção biliar. A depuração
renal é aproximadamente 3,5 vezes maior do que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a rota principal de
eliminação. Após a administração oral, nas primeiras 24 horas aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado via renal,
com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida de eliminação é
aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária seja um compartimento de distribuição.
− LinearidadeA vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para
a vildagliptina e a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) aumentaram aproximadamente de maneira
proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.
Populações especiais
− Gênero
vildagliptina
Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética da vildagliptina entre voluntários homens e mulheres, com uma ampla
diversidade na faixa etária e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo gênero.
cloridrato de metformina
Os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina não foram significativamente diferentes entre voluntários normais e
pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando analisados de acordo com o gênero (homens = 19, mulheres = 16). Similarmente, em
estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicemiante do cloridrato de metformina
foi comparável em homens e mulheres.
− Obesidade
vildagliptina
pelo IMC.
O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos da vildagliptina. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada
− Insuficiência hepática
vildagliptina
Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética da vildagliptina foram estudados em voluntários com insuficiência hepática
leve, moderada e grave, baseada na escala Child-Pugh (de 6 para leve a 12 para grave), e comparados aos de voluntários com função
hepática normal. A exposição à dose única de vildagliptina (100 mg) em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada foi
diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição à vildagliptina em voluntários com insuficiência hepática grave foi
aumentada em 22%. A alteração máxima (aumento ou diminuição) na exposição à vildagliptina é ~30%, o que não é considerado
clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiência hepática e as alterações na exposição à
vildagliptina.
O uso da vildagliptina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com ALT ou AST > 2,5
vezes o LSN anteriormente ao tratamento.
cloridrato de metformina
Nenhum estudo de farmacocinética foi conduzido com o cloridrato de metformina em pacientes com insuficiência hepática.
− Insuficiência renal
vildagliptina
A ASC da vildagliptina aumentou em média 1,4, 1,7 e 2 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave,
respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A ASC dos metabólitos LAY151 aumentou 1,6, 3,2 e 7,3 vezes e a de
BQS867 aumentou 1,4, 2,7 e 7,3 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em
comparação com voluntários sadios. Dados limitados de pacientes com doença renal terminal indicam que a exposição a
vildagliptina é semelhante àquela de pacientes com insuficiência renal grave. As concentrações de LAY151 em pacientes com
insuficiência renal terminal foi de aproximadamente 2-3 vezes maior do que em pacientes com insuficiência renal grave.A vildagliptina foi removida de forma limitada por hemodiálise (3% em uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas, iniciada 4 horas
após a dose).
cloridrato de metformina
Em pacientes com função renal diminuída (baseada na medida da depuração de creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do
cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é diminuída proporcionalmente à redução da depuração da creatinina.
− Pacientes geriátricos
vildagliptina
Em voluntários sadios idosos (≥ 70 anos), a exposição total à vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com
elevação de 18% no pico da concentração plasmática quando comparada a de voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas
alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pela idade nos
grupos etários estudados.
cloridrato de metformina
Dados limitados dos estudos controlados de farmacocinética do cloridrato de metformina em voluntários idosos sadios sugerem que
a depuração plasmática total do cloridrato de metformina é diminuída, a meia-vida prolongada e Cmáx aumentado, quando
comparados a voluntários jovens sadios. Com esses dados, aparentemente a alteração na farmacocinética do cloridrato de
metformina relacionada à idade é primariamente devida a uma alteração na função renal.
Este medicamento não deve ser iniciado em pacientes ≥ 80 anos de idade a menos que a medida da depuração de creatinina
demonstre que a função renal não está reduzida.
− Pacientes pediátricos
Não há dados de farmacocinética disponíveis.
− Grupos étnicos
vildagliptina
Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética da vildagliptina.
cloridrato de metformina
Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados do cloridrato
de metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em Brancos (N=249), Negros
(N=51) e Hispânicos (N=24).
4. CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade
Este medicamento é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à vildagliptina, ao cloridrato de metformina ou a
qualquer um dos excipientes (vide “Composição”).
Insuficiência renal
Este medicamento é contraindicado a pacientes com insuficiência renal [detectado p.ex.: pelos níveis de creatinina sérica ≥ 1,5
mg/dL (> 135 micromol/L) em homens e ≥ 1,4 mg/dL (> 110 micromol/L) em mulheres ou pela depuração anormal de creatinina],
que podem também resultar de condições como choque cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e septicemia (vide “Posologia e
modo de usar” e “Advertências e precauções”).Insuficiência cardíaca congestiva
Este medicamento é contraindicado a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva necessitando de tratamento farmacológico
(vide “Advertências e precauções”).
Acidose metabólica
Este medicamento é contraindicado a pacientes com acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, acidose
lática com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
Estudos radiológicos
Este medicamento deve ser temporariamente descontinuado em pacientes que se submeterão a estudos radiológicos envolvendo a
administração intravascular de materiais de contraste iodados, uma vez que o uso de tais produtos pode resultar em alterações
agudas da função renal (vide “Advertências e precauções”).
Categoria B: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-
dentista.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
− vildagliptina + cloridrato de metformina
Este medicamento não é um substituto da insulina em pacientes insulino-dependentes. Não deve ser utilizado em pacientes com
diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
vildagliptina
− Insuficiência hepática
A vildagliptina não é recomendada em pacientes com insuficiência hepática incluindo pacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o
LSN anteriormente ao tratamento.
− Monitoramento de enzimas hepáticas
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina. Nesses casos, os pacientes foram
geralmente assintomáticos sem nenhuma sequela clínica e os testes de função hepática (TFH) retornaram ao normal após a
descontinuação do tratamento. TFH devem ser realizados antes do início do tratamento com vildagliptina + cloridrato de
metformina. TFH devem ser monitorados durante o tratamento com este medicamento em intervalos de três meses durante o
primeiro ano e depois periodicamente. Pacientes que desenvolverem aumento dos níveis das transaminases devem ser monitorados
com uma segunda avaliação da função hepática para confirmar o achado e seguimento até que a(s) anormalidade(s) retorne(m) ao
normal. Se um aumento de 3 vezes ou mais o LSN da AST ou ALT persistir, é recomendado que se interrompa o tratamento com
este medicamento. Pacientes que desenvolveram icterícia ou outros sinais sugestivos de disfunção hepática devem descontinuar o
tratamento e contatar o médico imediatamente. Após o tratamento com vildagliptina + cloridrato de metformina e TFH
normalizados, este medicamento não deve ser reiniciado.
Este medicamento não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática grave.
Este medicamento pode causar hepatotoxicidade. Por isso, requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e
acompanhado por controles periódicos da função hepática a cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e
periodicamente após este período.
− Insuficiência cardíacaUm estudo clínico com vildagliptina em pacientes com New York Heart Association (NYHA) classe funcional I-III mostrou que o
tratamento com vildagliptina não foi associado com uma mudança na função de ventrículo esquerdo ou agravamento de
insuficiência cardíaca congestiva pré-existente versus placebo. A experiência clínica em pacientes com NYHA classe funcional III
tratados com vildagliptina é ainda limitada e os resultados são inconclusivos (vide “Resultados de eficácia”).
Não há experiência em estudos clínicos sobre o uso de vildagliptina em pacientes com NYHA classe funcional IV e, portanto, seu
uso não é recomendado nestes pacientes.
− Eventos macrovasculares
Os estudos realizados até o momento não indicam aumento de risco cardiovascular com o uso deste medicamento, entretanto ainda
não existem dados clínicos que comprovem redução de risco ou benefício cardiovascular com o uso desta medicação.
− Pancreatite
O uso de vildagliptina foi associado com o risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Pacientes devem ser informados sobre as
características dos sintomas de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, o uso da vildagliptina deve ser descontinuado.
Se a pancreatite aguda for confirmada, o uso da vildagliptina não deve ser reiniciado.
Deve-se ter cautela em pacientes com histórico de pancreatite aguda.
Não existem dados conclusivos de redução de riscos micro e macrovasculares com vildagliptina + cloridrato de metformina.
cloridrato de metformina
− Acidose lática
A acidose lática é uma complicação metabólica muito rara, mas grave, que ocorre com mais frequência com o agravamento agudo
da função renal, doença cardiorrespiratória ou sepse. O acúmulo de metformina ocorre com o agravamento agudo da função renal e
aumento do risco de acidose lática.
No caso de desidratação (por exemplo, devido a diarreia ou vômito, febre ou redução da ingestão de líquido), o paciente deve parar
de tomar medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) e procurar imediatamente
atendimento médico.
Medicamentos que podem prejudicar gravemente a função renal (como anti-hipertensivos, diuréticos e AINEs) devem ser iniciados
com cautela em pacientes que são tratados com medicamentos que contenham metformina (como este medicamento). Outros fatores
de risco para acidose lática são a ingestão excessiva de álcool, insuficiência hepática, controle inadequado de diabete, cetose, jejum
prolongado e qualquer fator associado a hipóxia, bem como o uso concomitante de medicamentos que pode causar acidose lática
(vide “contraindicações” e “interações medicamentosas”)
− Diagnóstico da acidose lática
Pacientes e cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose lática. A acidose lática é caracterizada pela dispneia acidótica,
dor abdominal, câimbras musculares, astenia e hipotermia seguida de coma. Se ocorrer suspeita dos sintomas, o paciente deve parar
de tomar medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) e procurar imediatamente
atendimento médico. Achados laboratoriais de diagnóstico incluem pH sanguíneo baixo (< 7,35), aumento de lactato plasmático (>5
mmol/L) e intervalo aniônico e taxa lactato/piruvato aumentado. Se houver suspeita de acidose metabólica, o tratamento com
medicamentos contendo metformina devem ser descontinuados e o paciente deve ser imediatamente hospitalizado (vide
“Superdose”).
– Pacientes com doenças mitocondriais conhecidas ou suspeitas
Em pacientes com doenças mitocondriais conhecidas, como a Síndrome da Encefalopatia Mitocondrial com Acidose Láctica e
Episódios Semelhantes a Acidente Vascular Cerebral (MELAS) e Diabetes e Surdez Hereditária Materna (MIDD), o uso de
metformina não é recomendado devido ao risco de exacerbação da acidose láctica e complicações neurológicas que podem levar ao
agravamento da doença.Em caso de sinais e sintomas sugestivos de Síndrome MELAS ou MIDD, o tratamento com produtos contendo metformina (como
vildagliptina + cloridrato de metformina) deve ser interrompido imediatamente e uma avaliação diagnóstica imediata deve ser
realizada.
− Monitoramento da função renal
O cloridrato de metformina é conhecido por ser substancialmente excretado pelos rins e o risco de acúmulo do mesmo e de acidose
lática aumenta de acordo com a gravidade do comprometimento da função renal. Pacientes com níveis de creatinina sérica acima do
limite superior de normalidade para a idade não devem receber vildagliptina + cloridrato de metformina. Uma vez que o avanço da
idade está associado à redução da função renal, vildagliptina + cloridrato de metformina deve ser cuidadosamente titulado em idosos
a fim de estabelecer a dose mínima para um efeito glicêmico adequado e a função renal deve ser monitorada regularmente. Deve-se
ter cuidado especial em situações onde a função renal possa se tornar insuficiente, por exemplo, ao iniciar terapia anti-hipertensiva
ou diurética ou quando iniciar tratamento com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE). A função renal deve ser avaliada
e ser normal antes do início do tratamento com vildagliptina + cloridrato de metformina e, então, avaliada pelo menos uma vez ao
ano em pacientes com função renal normal e duas a quatro vezes ao ano em pacientes com os níveis de creatinina sérica no limite
superior da normalidade. Pacientes nos quais a disfunção renal é precoce devem ter suas funções renais avaliadas mais
frequentemente. Este medicamento deve ser descontinuado se houver evidências de insuficiência renal.
− Medicação concomitante que pode afetar a função renal ou as características do cloridrato de metformina
Deve-se utilizar com cautela as medicações concomitantes que possam afetar a função renal, que resultem em alterações
hemodinâmicas significativas ou inibem o transporte renal e aumentam a exposição sistêmica à metformina (vide “Interações
medicamentosas”).
− Administração de materiais de contrastes iodados intravasculares
Administração intravascular de agentes de contrastes iodados podem causar nefropatia induzida pelo contraste, resultando em
acúmulo de metformina e aumento do risco de acidose metabólica. Produtos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato
de metformina) devem ser descontinuados antes ou no momento desses procedimentos de imagens e não ser reiniciado até 48 horas
subsequentes ao procedimento e reinstituído apenas após a função renal ser reavaliada e se apresentar estável. (ver “posologia” e
“interações medicamentosas”)
− Estado de hipóxia
Choque cardiovascular, insuficiência cardíaca congestiva aguda, infarto agudo do miocárdio e outras condições caracterizadas pela
hipoxemia têm sido associadas à acidose lática e também podem causar azotemia pré-renal. Se esses eventos ocorrerem em
pacientes recebendo medicamentos contendo metformina (como este medicamento), a medicação deve ser imediatamente
descontinuada.
− Procedimentos cirúrgicos
Medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) devem ser descontinuado no momento da
cirurgia sob anestesia geral, espinal ou epidural (exceto procedimentos menores não associados à restrição da ingestão de comida e
fluidos) e deve ser reiniciado não antes das 48 horas subsequentes a cirurgia ou até que o paciente volte a nutrição oral e a função
renal ter sido reavaliada e se apresentar estável.
− Ingestão de álcool
O álcool é conhecido por potencializar os efeitos do cloridrato de metformina no metabolismo do lactato. Pacientes devem ter
cautela com a ingestão excessiva de álcool enquanto receberem medicamentos contendo metformina (como vildagliptina +
cloridrato de metformina).− Insuficiência hepática
Uma vez que a insuficiência hepática tem sido associada a alguns casos de acidose lática, um risco associado ao cloridrato de
metformina, e medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) deve ser evitado em pacientes
com evidências clínicas e laboratoriais de doença hepática.
− Níveis de vitamina B12
A metformina tem sido associado à diminuição dos níveis séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas, em aproximadamente
7% dos pacientes. Essa diminuição é muito raramente associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação
do cloridrato de metformina e/ou suplementação de vitamina B12. É aconselhável medir os parâmetros hematológicos, pelo menos
anualmente, nos pacientes recebendo medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) e
qualquer anormalidade aparente deve ser investigada e tratada. Alguns indivíduos (p.ex.: aqueles com ingestão ou absorção
inadequada de vitamina B12 ou cálcio) parecem ser predispostos a desenvolver hipovitaminose B12. Nesses pacientes, pode ser útil
medir a vitamina B12 sérica rotineiramente, a intervalos no mínimo de dois a três anos.
– Alteração no estado clínico de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 previamente controlado
Um paciente com diabetes mellitus tipo 2 previamente bem controlado com vildagliptina + cloridrato de metformina que desenvolve
anormalidades laboratoriais ou doença clínica (especialmente doença vaga ou pobremente definida) deve ser imediatamente
avaliado quanto cetoacidose e/ou acidose lática. Se qualquer uma das duas formas de acidoses ocorrer, este medicamento deve ser
imediatamente interrompido e devem-se iniciar medidas apropriadas.
− Hipoglicemia
A hipoglicemia geralmente não ocorre nos pacientes recebendo vildagliptina + cloridrato de metformina sozinho, mas pode ocorrer
quando a ingestão calórica é deficiente, quando exercícios vigorosos não são compensados pela suplementação calórica ou com o
uso de etanol. Idosos, pacientes debilitados ou subnutridos e aqueles com insuficiência adrenal ou pituitária ou com intoxicação por
álcool são suscetíveis aos efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas tomando
fármacos betabloqueadores adrenérgicos.
− Perda do controle glicêmico
Quando um paciente estável em um regime diabético é exposto ao estresse como febre, trauma, infecção, cirurgia, entre outros, pode
ocorrer a perda temporária do controle glicêmico. Nesses casos, pode ser necessário suspender vildagliptina + cloridrato de
metformina comprimido revestido e administrar temporariamente a insulina. Este medicamento pode ser reinstituído após o episódio
agudo ter sido controlado.
Gravidez, lactação e fertilidade
− Gravidez
Não há experiência suficiente com vildagliptina + cloridrato de metformina comprimido revestido em mulheres grávidas. Estudos de
desenvolvimento embriofetal (teratologia) têm sido conduzidos em ratos e coelhos com a combinação vildagliptina e cloridrato de
metformina, em uma proporção de 1:10, e não apresentaram evidências de teratogenicidade em ambas as espécies. Este
medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que os benefícios à mãe sejam superiores aos riscos potenciais ao
feto. Nem sempre estudos em animais preveem a resposta em humanos.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
− LactaçãoNão foram conduzidos estudos com a combinação dos componentes deste medicamento. A metformina é excretada pelo leite
materno. Não se sabe se a vildagliptina é excretada no leite humano ou não. Este medicamento não deve ser administrado em
mulheres que estejam amamentando.
Uso contraindicado no aleitamento ou na doação de leite humano: este medicamento é contraindicado durante o aleitamento
ou doação de leite, pois pode ser excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou
cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.
− Fertilidade
Não foram conduzidos estudos com vildagliptina + cloridrato de metformina comprimido revestido sobre o efeito na fertilidade
humana. Estudos de fertilidade foram realizados com a vildagliptina em ratos com doses que produziram exposições equivalentes a
até 200 vezes a dose humana e não revelaram evidências de diminuição da fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce
devido à vildagliptina. A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses altas
como 600 mg/kg/dia, o que é, aproximadamente, três vezes a dose máxima diária recomendada em humanos, baseado em
comparações de área de superfície corporal.
Efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas
Nenhum estudo sobre o efeito da habilidade de dirigir e/ou operar máquinas foi realizado. Os pacientes que sentirem tontura devem,
então, evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas.
Dados de segurança pré-clínicos
Estudos de até 13 semanas de duração em animais foram conduzidos com a combinação das substâncias ativas deste medicamento.
Não foi identificada nenhuma nova toxicidade relacionada à associação. Os dados seguintes são achados de estudos realizados com
a vildagliptina e metformina individualmente.
− vildagliptina
Carcinogenicidade e mutagenicidade
Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200
vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos
à vildagliptina. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg
(até 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência de tumor mamário aumentou em camundongos
fêmeas quando receberam 150 vezes a dose máxima prevista para o uso em humanos, mas não aumentou quando a dose utilizada foi
de aproximadamente 60 vezes a dose máxima prevista para uso em humanos. A incidência de hemangiosarcoma foi aumentada em
camundongos machos tratados com doses 42-240 vezes a exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas com
doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento significativo na incidência de
hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses de aproximadamente 16 vezes para camundongos machos e aproximadamente 60
vezes para fêmeas daquela previstas para o uso em humano.
A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana
reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos
quanto em camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico com doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente
400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in-vivo com fígado de camundongo usando a mesma dose também
foi negativo.
Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida
Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele quando utilizadas nas doses
≥ 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia
(aproximadamente equivalente a dose humana de exposição – ASC – na dose de 100 mg), foram observadas apenas bolhas. Isso foireversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados à anormalidades histopatológicas. Foram notadas
esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras em cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥ 20
mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana – ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas de cauda
quando utilizada em doses ≥ 80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina exibe uma potência farmacológica
significativamente maior em macacos em comparação aos humanos. Lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com
dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de
animais ou em humanos tratados com vildagliptina.
− cloridrato de metformina
Os dados pré-clínicos de metformina não revelaram danos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança
farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.
Carcinogenicidade
Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo com o cloridrato de metformina em ratos (duração de dose de 104
semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de até, incluindo, 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia,
respectivamente. Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada a humanos (de 2.000
mg) baseada na comparação de área da superfície corpórea. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com o cloridrato de
metformina foi encontrada tanto em camundongos machos quanto em fêmeas. Similarmente, não foi observado potencial
tumorigênico com o cloridrato de metformina em ratos machos.
Toxicidade reprodutiva
Houve, entretanto, um aumento na incidência de pólipos benignos de estroma uterino em ratos fêmeas tratados com 900 mg/kg/dia.
Esta é uma frequente e espontânea lesão no trato reprodutivo em ratos e essa relevância, em termos de resultados nos estudos
toxicológicos e carcinogênicos para humanos, é incerta.
Mutagenicidade
Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de metformina nos seguintes testes in-vitro: teste Ames (S.
typhimurium) e teste de mutação genética (células de linfoma de camundongos) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos
humanos). Os resultados do teste in-vivo de micronúcleos de camundongo foram negativos também.
50 mg + 500 mg
Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e vermelho.
50 mg + 850 mg e 50 mg + 1000 mg
Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
vildagliptina + cloridrato de metformina
Nenhuma interação farmacocinética de relevância clínica tem sido observada na coadministração de vildagliptina (100 mg uma vez
ao dia) com cloridrato de metformina (1.000 mg uma vez ao dia). As interações entre fármacos foram extensivamente estudadas
para cada um dos componentes deste medicamento. Entretanto, o uso concomitante de cada substância ativa nos pacientes dos
estudos clínicos e na prática clínica não resultou em nenhuma interação inesperada.
As interações que seguem refletem as informações disponíveis de cada substância ativa individualmente (vildagliptina e
metformina).vildagliptina
A vildagliptina tem baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato das enzimas do
citocromo P (CYP) 450, nem inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é comum a interação com comedicações que são substratos,
inibidores ou indutores dessas enzimas.
Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de comedicações metabolizadas pelas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9,
CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5.
Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumente coprescritas para pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 ou medicações com janela terapêutica estreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação
de relevância clínica com a coadministração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais (glibenclamida, pioglitazona, cloridrato
de metformina), anlodipino, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartana ou varfarina.
cloridrato de metformina
As interações seguintes são conhecidas sobre metformina:
furosemida – a furosemida aumentou a Cmáx e a ASC sanguínea de metformina sem alterar sua depuração renal. A metformina
diminuiu a Cmáx, a ASC sanguínea da furosemida, sem alterar sua depuração renal.
nifedipino – o nifedipino aumentou a absorção, a Cmáx e a ASC de metformina, e sua quantidade excretada na urina. A metformina
apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.
glibenclamida – a glibenclamida não alterou os parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos de metformina. Foram observadas
diminuições na Cmáx e na ASC sanguínea da glibenclamida, mas foram altamente variáveis. Então a relevância clínica desse
achado não foi clara.
Agentes de contrastes iodados – medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) deve ser
descontinuado antes ou no momento do procedimento de imagem e não ser reiniciado por pelo menos 48horas após, desde que a
função renal tenha sido reavaliada e considerada estável.
Fármacos que reduzem a depuração de metformina – o uso concomitante de medicamentos que interferem nos sistemas de
transporte tubular renal comum envolvidos na eliminação renal de metformina (por exemplo, transportador catiônico orgânico-2
[OCT2] / inibidores da extrusão de multidrogas e toxinas [MATE], como ranolazina, vandetanibe, dolutegravir e cimetidina) podem
aumentar a exposição sistêmica à metformina.
Outras – Alguns fármacos podem afetar negativamente a função renal, o que pode aumentar o risco de acidose lática, como por
exemplo, AINEs, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase (COX) II, inibidores da ECA, receptores antagonistas de
angiotensina II e diuréticos, especialmente diuréticos de alça. Quando iniciar ou usar tais produtos em combinação com fármacos
contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina), é necessário monitorar de perto a função renal. Alguns
fármacos tendem a causar hiperglicemia e outros podem levar a perda do controle glicêmico. Esses fármacos incluem as tiazidas e
outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos para tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico,
simpatomiméticos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio e isoniazida. É recomendado monitorar o controle glicêmico e ajustar
a dose de metformina quando tais fármacos são administrados ou descontinuados para esses pacientes.
Há um risco aumentado de acidose lática quando da intoxicação aguda por álcool (particularmente nos casos de jejum, subnutrição
ou insuficiência hepática) devido à metformina. Evitar o consumo de álcool e produtos medicinais contendo álcool (vide
“Advertências e precauções”).
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Armazenar em temperatura ambiente (entre 15 ºC a 30 ºC). Proteger da umidade.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.Características do medicamento:
vildagliptina + cloridrato de metformina: Comprimido revestido, de cor amarela, oblongo, biconvexo, liso nas duas faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8- POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de administração
Para uso oral.
Este medicamento deve ser administrado com as refeições para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais associados ao cloridrato
de metformina.
Se uma dose deste medicamento for perdida, ela deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. Uma dose duplicada não deve ser
tomada no mesmo dia.
Posologia
O manejo da terapia antidiabética no controle do diabetes mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na sua efetividade e
tolerabilidade. Quando usar vildagliptina + cloridrato de metformina, não exceder a dose diária máxima recomendada de
vildagliptina (100 mg).
A dose inicial recomendada de vildagliptina + cloridrato de metformina comprimido revestido deve ser baseada na condição e/ou no
regime atual do paciente em relação ao uso de vildagliptina e/ou cloridrato de metformina.
Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com vildagliptina em monoterapia
Com base nas doses usuais iniciais de cloridrato de metformina (500 mg duas vezes ao dia ou 850 mg uma vez ao dia), este
medicamento pode ser iniciado com os comprimidos de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia e gradualmente titulado até atingir uma
resposta terapêutica adequada.
Dose inicial para pacientes inadequadamente controlados com cloridrato de metformina em monoterapia
Com base na dose atual de cloridrato de metformina do paciente, este medicamento pode ser iniciado com os comprimidos de 50
mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia.
Dose inicial para pacientes trocando da combinação livre de vildagliptina mais cloridrato de metformina
Este medicamento pode ser iniciado com comprimidos de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg baseado na dose de
vildagliptina ou metformina que está sendo tomada.
Dose inicial para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento
Para o tratamento de pacientes que nunca tomaram o medicamento, vildagliptina + cloridrato de metformina deve ser iniciado com
50 mg/500 mg uma vez ao dia e titulado gradualmente até uma dose máxima de 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia após avaliação
adequada da resposta terapêutica.
Uso em combinação com sulfonilureia (SU) ou com insulina
A dose de vildagliptina + cloridrato de metformina deve fornecer 50 mg de vildagliptina duas vezes ao dia (dose diária total de 100
mg) e uma dose de metformina semelhante à dose que está sendo tomada.
População alvo geral
Adultos com 18 anos ou mais.Populações especiais
− Insuficiência renal
Este medicamento não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal, p.ex.: níveis de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (> 135
micromol/L) em homens e ≥ 1,4 mg/dL (> 110 micromol/L) em mulheres (vide “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).
− Insuficiência hepática
Este medicamento não é recomendado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de problemas hepáticos incluindo
pacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes LSN anteriormente ao tratamento (vide “Advertências e precauções”).
− Pacientes pediátricos
Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia deste medicamento em pacientes pediátricos. Dessa forma, vildagliptina +
cloridrato de metformina não é recomendado a menores de 18 anos.
− Pacientes geriátricos
Como a metformina é excretada via renal e idosos tendem a apresentar função renal diminuída, pacientes idosos recebendo
medicamentos contendo metformina (como vildagliptina + cloridrato de metformina) devem ter suas funções renais monitoradas
regularmente. Este medicamento deve somente ser utilizado em pacientes idosos com função renal normal (vide “Contraindicações”
e “Advertências e precauções”).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9- REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
vildagliptina + cloridrato de metformina
Os dados apresentados são relacionados à administração da vildagliptina e de metformina como combinação em dose livre ou fixa.
Casos raros de angioedema foram relatados com a vildagliptina em taxas similares aos controles. A maior parte dos casos foi
relatada quando vildagliptina foi administrada em combinação com inibidores da enzima conversora de angiotensina (inibidores da
ECA). A maioria dos eventos foi leve na gravidade e desapareceram durante o tratamento com a vildagliptina.
Casos raros de disfunção hepática (incluindo hepatite) foram relatados com vildagliptina. Nesses casos, os pacientes foram, no geral,
assintomáticos sem sequelas clínicas e os testes de função hepática (TFHs) retornaram ao normal após a descontinuação do
tratamento. Nos dados dos estudos clínicos controlados de monoterapia e terapia com associação de até 24 semanas de duração, a
incidência de elevações da ALT ou AST ≥ 3 vezes o LSN (classificado como presente em pelo menos 2 medidas consecutivas ou no
final do estudo) foi 0,2%, 0,3% e 0,2% para vildagliptina 50 mg diários, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia e todos os
comparadores, respectivamente. Estas elevações nas transaminases foram, no geral, assintomáticas, de natureza não progressiva e
não associada com colestase ou icterícia.
Nos estudos clínicos com a combinação da vildagliptina + metformina, 0,4% dos pacientes saíram do estudo devido a reações
adversas no grupo de tratamento com vildagliptina 50 mg uma vez ao dia + metformina e nenhum paciente saiu devido a reações
adversas relatadas nos grupos de tratamento com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia + metformina ou placebo + metformina.
Em estudos clínicos, a incidência de hipoglicemia foi incomum em pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia em
combinação com metformina (0,9%), pacientes recebendo vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com metformina
(0,5%) e em pacientes recebendo placebo e metformina (0,4%). Nenhum evento hipoglicêmico grave foi relatado nos grupos da
vildagliptina.
A vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administrada em combinação com a metformina.
Reações adversas gastrintestinais incluindo diarreia e náusea ocorrerem muito comumente durante a introdução do cloridrato de
metformina. No programa clínico da vildagliptina em monoterapia (N=2.264), onde vildagliptina foi administrada 50 mg uma vezao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, a taxa de diarreia foi 1,2%, 3,5% e 0,8%, respectivamente, e a taxa de
náusea foi 1,7%, 3,7% e 1,7%, respectivamente, quando comparada a 2,9% para ambos no grupo placebo (N=347) e 26,2% e
10,3%, respectivamente, no grupo cloridrato de metformina (N=252).
De maneira geral, os sintomas gastrintestinais foram relatados em 13,2% (50 mg uma vez ao dia ou duas vezes ao dia) dos pacientes
tratados com a combinação de vildagliptina e cloridrato de metformina comparado a 18,1% dos pacientes com cloridrato de
metformina sozinho.
Resumo das reações adversas ao medicamento tabuladas dos estudos clínicos
As reações adversas relatadas nos pacientes que receberam vildagliptina nos estudos duplo-cego em combinação com a metformina
e como monoterapia estão listadas abaixo, para cada indicação, por classe dos sistemas de órgãos e frequência absoluta MedDRA.
Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas medicamentosas são classificadas por frequência, com as reações
mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de
gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte
convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000, <
1/1.000), muito rara (< 1/10.000).
Tabela 1- Outras reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia (N=233) ou 50
mg duas vezes ao dia (N=183) em associação à metformina comparada ao placebo mais metformina em estudos duplo-cegos
Distúrbios do sistema nervoso
Comum tremor, tontura, cefaleia.
Estudos clínicos com até 2 anos de duração não mostraram nenhum dado de segurança adicional ou riscos não esperados quando a
vildagliptina foi associada à metformina.
Quando a vildagliptina foi estudada como terapia inicial em combinação com a metformina, nenhum dado de segurança adicional ou
risco inesperado foi observado.
Em combinação com insulina
Em estudos clínicos controlados usando vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação com insulina, com ou sem
metformina concomitante, a incidência global de retirada da medicação devido a reações adversas foi de 0,3% no grupo de
tratamento com vildagliptina e não houve caso de retirada da medicação no grupo do placebo.
A incidência de hipoglicemia foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (14,0% no grupo da vildagliptina versus 16,4% no
grupo do placebo). Dois pacientes relataram eventos de hipoglicemia graves no grupo da vildagliptina e 6 pacientes, no grupo do
placebo.
No final do estudo, o efeito no peso corpóreo médio foi neutro (mudança de +0,6 kg a partir do início no grupo da vildagliptina e
nenhuma alteração de peso no grupo do placebo).
Tabela 2 – Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação
com insulina (com ou sem metformina) (N=371)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum Cefaleia.
Distúrbios gastrintestinais
Comum Incomum Diarreia, flatulência
Náusea, doença do refluxo gastroesofágico
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Comum CalafriosDistúrbios metabólicos e nutricionais
Comum diminuição da glicose sanguínea
Combinação com SU
Não houve casos de retirada da medicação relatada devido a reações adversas no grupo de tratamento com vildagliptina +
metformina + glimepirida versus 0,6% no grupo de tratamento com placebo + metformina + glimepirida.
A incidência de hipoglicemia foi comum em ambos os grupos de tratamento (5,1% para vildagliptina + metformina + glimepirida
versus 1,9% para placebo + metformina + glimepirida). Um evento de hipoglicemia grave foi relatado no grupo da vildagliptina.
No final do estudo, o efeito no peso corpóreo médio foi neutro (+0,6 kg no grupo da vildagliptina e -0,1 kg no grupo do placebo).
Tabela 3 – Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia em combinação
com metformina e SU (n=157)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum Tontura, tremor
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Comum Astenia
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Comum Hipoglicemia
Distúrbios de pele e tecido subcutâneo
Comum Hiperidrose
vildagliptina
As reações adversas relatadas para a vildagliptina como monoterapia nos estudos duplo-cegos estão listadas na Tabela 4.
Tabela 4 – Reações adversas relatadas em pacientes que receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia (N=409) ou 50 mg
duas vezes ao dia (N=1.373) como monoterapia em estudos duplo-cegos
Distúrbios do sistema nervoso
Comum Tontura
Incomum Cefaleia
Distúrbios gastrintestinais
Incomum Constipação
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Incomum Edema periférico
Nenhuma das reações adversas relatadas para a vildagliptina em monoterapia apresentou relevância clínica maior do que quando a
vildagliptina foi administrada concomitantemente à metformina.
A incidência geral de desistência dos pacientes dos estudos de monoterapia devido às reações adversas não foi maior nos pacientes
tratados com vildagliptina na dose de 50 mg uma vez ao dia (0,2%) ou vildagliptina na dose de 50 mg duas vezes ao dia (0,1%) que
nos em uso de placebo (0,6%) ou comparadores (0,5%).
Em estudos de monoterapia, a hipoglicemia foi incomum, relatada em 0,5% (2 de 409) dos pacientes tratados com vildagliptina 50
mg uma vez ao dia e 0,3% (4 de 1.373) dos pacientes tratados com vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia comparado com 0,2% (2
de 1.082) dos pacientes nos grupos tratados com um comparador ativo ou placebo, com nenhum evento sério ou grave relatado. A
vildagliptina teve efeito neutro sobre o peso quando administrada como monoterapia.
Estudos clínicos com até 2 anos de duração não mostraram nenhum dado de segurança ou riscos não esperados com a vildagliptina
em monoterapia.Reações adversas ao medicamento de casos espontâneos e casos da literatura – experiência pós-comercialização (frequência
desconhecida)
As seguintes reações adversas ao medicamento foram derivadas da experiência pós-comercialização com vildagliptina + cloridrato
de metformina via relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma
população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência, o que é, portanto, classificada como
desconhecida.
• Hepatite, reversível após a descontinuação do medicamento (vide “Advertências e precauções”);
• Urticária, lesões esfoliativas na pele e bolhas, incluindo penfigóide bolhosa;
• Vasculite cutânea;
• Pancreatite;
• Artralgia, algumas vezes grave.
• Colecistite.
cloridrato de metformina
Reações adversas conhecidas para o componente metformina estão resumidas na Tabela 5.
Tabela 5 – Reações adversas conhecidas para a metformina
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Muito Comum Diminuição de apetite
Muito rara Acidose lática
Distúrbios do sistema nervoso
Comum Disgeusia
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum Flatulência, náusea, vômito, diarreia, dor abdominal
Distúrbios hepatobiliares
Muito rara Hepatite**
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito rara Reações na pele como eritema, prurido, urticária
Laboratoriais
Muito rara Diminuição da absorção da vitamina B12*, anormalidades no teste da função hepática
* Um decréscimo na absorção da vitamina B12 com diminuição dos níveis séricos tem sido raramente observado em pacientes
tratados com metformina em longo prazo e parece, geralmente, não ter relevância clínica. Recomenda-se considerar tal etiologia se
um paciente apresentar anemia megaloblástica.
** Têm sido relatados casos isolados de anormalidades no teste da função hepática ou hepatite que são resolvidos com a
descontinuação de metformina.
Os efeitos adversos gastrintestinais indesejáveis ocorrem mais frequentemente durante o início da terapia e desaparecem
espontaneamente na maioria dos casos.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10- SUPERDOSE
Sinais e sintomas
− vildagliptinaEm voluntários sadios (7 de 14 voluntários por grupo de tratamento), a vildagliptina foi administrada em doses únicas diárias de 25,
50, 100, 200, 400 e 600 mg por até 10 dias consecutivos. Doses de até 200 mg foram bem toleradas. Com 400 mg/dia, houve três
casos de dor muscular e casos isolados de parestesia leve e transitória, febre, edema e aumento transitório nos níveis de lipase (2x
ULN). Com 600 mg, um voluntário apresentou edema nos pés e mãos e aumento excessivo nos níveis de creatinina fosfoquinase
(CPK), acompanhado pela elevação da aspartato aminotransferase (AST), proteína C-reativa e mioglobina. Nesse grupo, três
voluntários adicionais apresentaram edema de ambos os pés, acompanhado de parestesia em dois casos. Todos os sintomas e
anormalidades laboratoriais foram resolvidos após a descontinuação do fármaco estudado.
A vildagliptina não é dialisável, entretanto, o principal metabólito de hidrólise (LAY151) pode ser removido por hemodiálise.
− cloridrato de metformina
A superdose com o cloridrato de metformina tem ocorrido, incluindo a ingestão de quantidades maiores que 50 gramas. A
hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de
metformina. A acidose lática foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de superdose com o cloridrato de metformina. O
cloridrato de metformina é dialisável com uma depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Dessa forma, a
hemodiálise pode ser útil para a remoção do fármaco acumulado do paciente no qual se suspeita de superdose de cloridrato de
metformina.
No caso de superdose, deve-se iniciar um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
Registro: 1.3517.0076
Registrado e produzido por:
Althaia S.A. Indústria Farmacêutica
Av. Tégula, 888 – Módulos 1, 15, 16, 17, 19, 20, 21
Ponte Alta – Atibaia – SP
CEP 12952-820
CNPJ 48.344.725/0007-19
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 21/10/2025.Dados da submissão eletrônica Data do
Nº do
Assunto
expediente
expediente
07/11/2025
Gerado no
momento do
protocolo
10452 – GENÉRICO –
Notificação de
alteração de texto de
bula – publicação no
bulário RDC 60/12
07/08/2025 1015012256
10452 – GENÉRICO –
Notificação de
alteração de texto de
bula – publicação no
bulário RDC 60/12
14/05/2025 0648709/25-6
10452 – GENÉRICO –
Notificação de
alteração de texto de
bula – publicação no
bulário RDC 60/12
18/02/2025 0227738250
10452 – GENÉRICO –
Notificação de
alteração de texto de
bula – publicação no
bulário RDC 60/12
Data do
expediente
21/10/2025
(Galvus Met) 18/07/2025
(Galvus Met)
NA NA Bula Profissional de Saúde
Histórico de Alteração da Bula
Dados da petição/notificação que altera a bula Nº do
Data de
Assunto
expediente
aprovação
1402326254
10451-
MEDICAMENTO
NOVO – Notificação
de Alteração de Texto
de Bula – publicação
no Bulário RDC 60/12
21/10/2025
(Galvus Met)
0936324/25-2
(Galvus Met)
10451 –
MEDICAMENTO
NOVO – Notificação
de Alteração de Texto
de Bula – publicação
no Bulário RDC 60/12
18/07/2025
(Galvus Met)
NA NA NA NA NA NA
Dados das alterações de bulas
Versões
Apresentações
Itens de bula
(VP/VPS)
relacionadas
5 – Advertências e precauções
III – Dizeres legais
VPS
50 mg + 500 mg: 30 ou 60
50 mg + 850 mg: 30 ou 60
50 mg +1000 mg: 30 ou 60
5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES VPS
50 mg + 500 mg: 30 ou 60
50 mg + 850 mg: 30 ou 60
50 mg +1000 mg: 30 ou 60
Apresentações VP / VPS
50 mg + 500 mg: 30 ou 60
50 mg + 850 mg: 30 ou 60
50 mg +1000 mg: 30 ou 60
5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
Dizeres Legais
VPS Descritas acima09/04/2024 0447307240
10459 – GENÉRICO –
Inclusão Inicial de
Texto de Bula – RDC
60/12
NA NA NA NA Dados iniciais VP/VPS Descritas acima
POLO ADMINISTRATIVO
Centro Empresarial Brazilian Business Park, Av. Tégula, 888 – Pte. Alta Atibaia – SP, 12952-820
POLO ADMINISTRATIVO
Centro Empresarial Brazilian Business Park, Av. Tégula, 888 – Pte. Alta Atibaia – SP, 12952-820
POLO ADMINISTRATIVO
Centro Empresarial Brazilian Business Park, Av. Tégula, 888 – Pte. Alta Atibaia – SP, 12952-820
POLO ADMINISTRATIVO
Centro Empresarial Brazilian Business Park, Av. Tégula, 888 – Pte. Alta Atibaia – SP, 12952-820
POLO ADMINISTRATIVO
Centro Empresarial Brazilian Business Park, Av. Tégula, 888 – Pte. Alta Atibaia – SP, 12952-820
POLO DE DISTRIBUIÇÃO
Avenida dos Alecrins, 940 (Armazém nº 02), Bairro Distrito Industrial (CDI), Pouso Alegre – MG, 37556-839