empagliflozina
Althaia S.A. Indústria Farmacêutica
Comprimidos revestidos
10 mg e 25 mgempagliflozina
I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
empagliflozina
Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 10 mg: embalagem com 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 25 mg: embalagem com 30 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém:
empagliflozina ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 10 mg
Excipientes* q.s.p …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 1 comprimido
*Excipientes: celulose microcristalina, lactose, hipromelose, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de
titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo.
empagliflozina ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… 25 mg
Excipientes* q.s.p …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 1 comprimido
*Excipientes: celulose microcristalina, lactose, hipromelose, crospovidona, dióxido de silício, estearato de magnésio, dióxido de
titânio, macrogol, óxido de ferro amarelo.
II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
Controle glicêmico: Este medicamento é indicado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em adultos e crianças a partir
de 10 anos de idade para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios.
• Em adultos, pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina, tiazolidinedionas, metformina mais
sulfonilureia, ou insulina com ou sem metformina com ou sem sulfonilureia.
• Em crianças a partir de 10 anos de idade, pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina, insulina ou ambas.
Prevenção de eventos cardiovasculares: empagliflozina é indicado para pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e doença
cardiovascular estabelecida para reduzir o risco de:
– Mortalidade por todas as causas por reduzir a morte cardiovascular.
– Morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca.
Insuficiência cardíaca (IC): este medicamento é indicado para pacientes adultos com insuficiência cardíaca (Associação de
cardiologia de Nova Iorque – NYHA classe II-IV) independente da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, com ou sem diabetes
mellitus tipo 2 para:
– Reduzir o risco de morte cardiovascular e hospitalizações por insuficiência cardíaca;
– Retardar a perda da função renal.Doença renal crônica (DRC): este medicamento é indicado em adultos para o tratamento de doença renal crônica.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos
• Diabetes mellitus tipo 2
Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por
placebo e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam empagliflozina 10 mg e 5.567 receberam empagliflozina 25 mg. Em
6 estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas extensões de estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes
foram expostos a empagliflozina por até 102 semanas.
O tratamento com empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia e em combinação com metformina, pioglitazona, sulfonilureias,
inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina levaram a melhorias clinicamente relevantes na HbA1c (hemoglobina glicada),
glicemia de jejum (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD, respectivamente). A administração de
empagliflozina 25 mg resultou numa maior proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA1c < 7% e menos pacientes
necessitaram de medicamentos de resgate para a glicemia em comparação com empagliflozina 10 mg e placebo. Houve uma melhora
clinicamente significativa na HbA1c em todos os subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico do DM2,
índice de massa corporal, resistência à insulina com base no HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) e função
das células β com base no HOMA-β (homeostatic model assessment). A HbA1c basal mais elevada foi associada com uma maior
redução na HbA1c. Uma redução clinicamente significativa na HbA1c foi observada em pacientes com taxa de filtração glomerular >
30 mL/min/1,73m². Observou-se uma eficácia reduzida de empagliflozina em pacientes com 75 anos de idade ou mais.
Monoterapia com empagliflozina1, 2, 11
A eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego, controlado
por placebo e medicação ativa com duração de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina
resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c, peso corporal e PAS em comparação com placebo (Tabela 1) e uma
diminuição clinicamente significativa da GJ. Observou-se uma diminuição numérica da PAD, mas não se atingiu significância
estatística versus placebo (-1,0 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,5 para o placebo e +0,7
mmHg para a sitagliptina).
Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um valor basal de HbA1c ≥ 8,5% a ≤ 10%, o tratamento levou a redução
na HbA1c de -1,44% para empagliflozina 10 mg, -1,43% para o grupo que utilizou empagliflozina 25 mg, +0,01% para o placebo e –
1,04% para sitagliptina em comparação aos valores basais.
Na extensão deste estudo duplo-cego controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de -0,65% para
empagliflozina 10 mg, -0,76% para empagliflozina 25 mg, +0,13% para o placebo e -0,53% para a sitagliptina. A alteração de peso
corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para empagliflozina 10 mg, -2,45 kg para empagliflozina 25 mg, -0,43 kg para o placebo e
+0,10 kg para a sitagliptina. Na pressão arterial sistólica (PAS) a alteração em relação a basal foi de -4,1 mmHg para empagliflozina
10 mg, – 4,2 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,7 mmHg para o placebo e -0,3 mmHg para a sitagliptina e na pressão arterial
diastólica (PAD) a alteração em relação a basal foi de -1,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,6 mmHg para empagliflozina 25 mg,
-0,6 mmHg para o placebo e de -0,1 mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana 76.
O tratamento diário com empagliflozina melhorou significativamente os marcadores da função das células β (HOMA β).
Tabela 1. Resultado de um estudo de 24 semanas controlado por placebo (LOCF)1 com monoterapia de empagloflozina (análise
completa dos dados)
Monoterapia com empagliflozina Placebo empagliflozina
10 mg
empagliflozina
25 mg
sitagliptina
100 mg
n 228 224 224 223HbA1c (%)
Média Basal 7,91 7,87 7,86 7,85
Alteração a partir do basal2 0,08 -0,66 -0,78 -0,66
Diferença em relação ao placebo2
(IC 97,5%)
–
-0,74*
(-0,90, -0,57)
-0,85*
(-1,01, -0,69)
-0,73
(-0,88, -0,59)3
n 208 204 202 200
Pacientes (%) com HbA1c basal
≥7% que atingiram HbA1c <7% 4 12,0 35,3 43,6 37,5
n 226 223 223 223
Glicemia de jejum (mg/dL)4
Média Basal 154,7 152,8 152,6 147,1
Alteração a partir do basal2 11,8 -19,4 -24,5 -6,9
Diferença em relação ao placebo2
(IC 95%)
–
-31,2
(-36,6, -25,8)
-36,2
(-41,7, -30,8)
-18,7
(-24,2, -13,2)
n 228 224 224 223
Peso corporal (kg)
Média Basal 78,23 78,35 77,80 79,31
Alteração a partir do basal2
-0,33 -2,26 -2,48 0,18
Diferença em relação ao placebo1
(IC 97,5%)
–
-1,93*
(-2,48, -1,38)
-2,15*
(-2,70,-1,60)
0,52
(0,04, 1,00) 4
n 228 224 224 223
Pacientes (%) que atingiram perda de
peso >5%5 4,4 22,8 29,0 6,3
n 228 224 224 223
PAS (mmHg)3
Média Basal 130,4 133,0 129,9 132,5
Alteração a partir do basal1
-0,3 -2,9 -3,7 0,5
Diferença em relação ao placebo1
(IC 97,5%)
–
-2,6*
(-5,2, -0,0)
-3,4*
(-6,0, -0,9)
0,8
(-1,4, 3,1)4
1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
2 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF – last observation carried forward).
4 IC 95%.
5 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
* <0,0001
Empagliflozina como terapia associada à metformina2, 3, 11
Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da
empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com metformina. O tratamento com empagloflozina resultou em
melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal e em reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum
e na pressão arterial, em comparação com placebo (Tabela 2). Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as
reduções da HbA1c (alteração a partir do basal de – 0,62% para a empagliflozina 10 mg, -0,74% para a empagliflozina 25 mg, e –
0,01% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,39 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,65 kg para a
empagliflozina 25 mg e -0,46 kg para o placebo), da pressão arterial sistólica (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg para
a empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg para a empagliflozina 25 mg e 0,8 mmHg para o placebo) e da pressão arterial diastólica (PAD)(alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para a empagliflozina 25 mg e – 0,5 mmHg
para o placebo) se mantiveram até a semana 76.
Tabela 2. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada à
metformina (análise completa dos dados)
empagliflozina como terapia associada à
metformina
Placebo empagliflozina
10 mg
empagliflozina
25 mg
n 207 217 213
HbA1c (%)
Média Basal 7,90 7,94 7,86
Alteração a partir do basal1
-0,13 -0,70 -0,77
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
n 184 199 191
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que
atingiram HbA1c < 7% 2 12,5 37,7 38,7
n 207 216 213
Glicemia de jejum (mg/dL) 2
Média Basal 156,0 154,6 149,4
Alteração a partir do basal1 6,4 -20,0 -22,3
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -26,4 (-31,3, -21,6) -28,7 (-33,6, -23,8)
n 207 217 213
Peso corporal (kg)
Média Basal 79,73 81,59 82,21
Alteração a partir do basal1
-0,45 -2,08 -2,46
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)
n 207 217 213
Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5% 2 4,8 21,2 23,0
n 207 217 213
PAS (mmHg)2
Média Basal 128,6 129,6 130,0
Alteração a partir do basal1
-0,4 -4,5 -5,2
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
* Valor de p < 0,0001
Terapia combinada de empagliflozina e metformina em pacientes virgens de tratamento12
Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de empagliflozina em
pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina combinada com metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg;
12,5 mg e 500 mg; e 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c
e levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum (GJ) e peso corporal em comparação com os componentes
individuais. Uma maior proporção de pacientes com uma HbA1c basal ≥7,0% e tratados com empagliflozina combinada com
metformina conseguiu uma HbA1c alvo <7% em comparação com os componentes individuais (Tabelas 3 e 4).Tabela 3. Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 10 mg em combinação com metformina aos
componentes individuais
empagliflozina
10 mg +
metformina
1000 mga
empagliflozina
10 mg +
metformina
2000 mga
empagliflozina
10 mg (qd)
metformina
1000 mga
metformina
2000 mga
n 161 167 169 167 162
HbA1c (%)
Período basal
(média) 8,7 8,7 8,6 8,7 8,6
Alteração desde o
período basal1 -2,0 -2,1 -1,4 -1,2 -1,8
Comparação vs.
empagliflozina
(IC 95%)1
-0,6*
(-0,9, -0,4)b
-0,7*
(-1,0, -0,5)b – – –
Comparação vs.
metformina
(IC 95%)1
-0,8*
(-1,0, -0,6)b
-0,3*
(-0,6, -0,1)b – – –
n 153 161 159 166 159
Pacientes (%) com
HbA1c basal
≥7%que atingiram
HbA1c <7%
96 (63%) 112 (70%) 69 (43%) 63 (38%) 92 (58%)
n 161 166 168 165 164
Glicemia de jejum
(mg/dL)
Média basal 165,9 163,7 170,0 172,6 169,0
Alteração a partir do
basal1 -45,5 -47,8 -32,9 -17,2 -32,1
Comparação vs.
empagliflozina
(IC 95%)1
-12,6**
(-19,1, -6,0)b
-14,8**
(-21,4, -8,2)b
– – –
Comparação vs.
metformina
(IC 95%)1
-28,2**
(-35,0, -21,5)b
-15,6**
(-22,3, -8,9)b
– – –
n 161 165 168 166 162
Peso Corporal (kg)
Média basal 82,3 83,0 83,9 82,9 83,8
% Alteração a partir
do basal1 -3,1 -4,1 -2,7 -0,4 -1,2
Comparação vs.
metformina
(IC 95%)1
-2,7**
(-3,6, -1,8)b
-2,8**
(-3,8, -1,9)b – – –
a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região,
visita, visita por interação de tratamento e HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em
adição.
1 Média ajustada para valor basal.
2 Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
* p≤0,0062 para HbA1c
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0002 para GJ e p<0,0001 para peso corporal.
Tabela 4. Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 25 mg em combinação com metformina com os
componentes individuais em monoterapia
empagliflozina
25 mg + metformina
1000 mga
empagliflozina
25 mg + metformina
2000 mga
empagliflozina
25 mg (qd)
metformina
1000 mga
metformina
2000 mga
n 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Média basal 8,8 8,7 8,9 8,7 8,6
Alteração a partir do
basal1 -1,9 -2,1 -1,4 -1,2 -1,8
Comparação vs.
empagliflozina
-0,6*
(-0,8, -0,3)b
-0,7*
(-1,0, -0,5)b – – –
(IC 95%)1
Comparação vs.
metformina
(IC 95%)1
-0,8*
(-1,0, -0,5)b
-0,3*
(-0,6, -0,1)b – – –
n 159 163 158 166 159
Pacientes (%)com
HbA1c basal ≥ 7%
que atingiram HbA1c
< 7%
91 (57%) 111 (68%) 51 (32%) 63 (38%) 92 (58%)
n 163 167 163 165 164
Glicemia de jejum
(mg/dL)
Média basal 171,2 167,9 176,9 172,6 169,0
Alteração a partir do
basal1 -44,0 -51,0 -28,0 -17,2 -32,1
Comparação vs.
empagliflozina
(IC 95%)1
-16,0**
(-22,8, -9,2)b
-23,0**
(-29,7, -16,3)b
– – –
Comparação vs.
metformina
(IC 95%)1
-26,7**
(-33,5, -20,0)b
-18,8**
(-25,5, -12,2)b
– – –
n 165 167 162 166 162Peso Corporal (kg)
Média basal 82,9 83,7 83,4 82,9 83,8
% Alteração a partir do
basal1 -3,6 -4,3 -2,8 -0,4 -1,2
Comparação vs.
metformina
(IC 95%)1
-3,1**
(-4,1, -2,2)b
-3,1**
(-4,1, -2,2)b – – –
a Dados em duas doses igualmente divididas por dia.
b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal, região,
visita, visita por interação de tratamento e HbA1c basal; glicemia de jejum incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em
adição.
1 média ajustada para valor basal.
2 Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO).
* p≤0,0056 para HbA1c
**A análise em uma maneira exploratória: p≤ 0,0001 para GJ e p< 0,0001 para peso corporal.
Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia2, 3, 11
Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da
empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a combinação de metformina e uma sulfonilureia. O tratamento
com empagliflozina resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c e no peso corporal, e reduções clinicamente
significativas na glicemia de jejum (GJ) e na pressão arterial, em comparação com o placebo (Tabela 5).
Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal de – 0,74% para a
empagliflozina 10 mg, -0,72% para a empagliflozina 25 mg e -0,03% para o placebo), do peso corporal (alterações a partir do basal
de -2,44 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,28 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,63 kg para o placebo) na pressão arterial sistólica
(PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -3,7 mmHg para a empagliflozina 25 mg e -1,6 mmHg
para o placebo) e na pressão arterial diastólica (PAD) (alterações a partir do basal foram de -2,6 mmHg para a empagliflozina 10 mg,
-2,3 mmHg para a empagliflozina 25 mg e -1,4 mmHg para o placebo) se mantiveram até a semana 76.
Tabela 5. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada à
metformina e a uma sulfonilureia (análise completa dos dados)
empagloflozina como terapia associada à
metformina e sulfonilureia
Placebo empagliflozina
10 mg
empagliflozina
25 mg
n 225 225 216
HbA1c (%)
Média Basal 8,15 8,07 8,10
Alteração a partir do basal1
-0,17 -0,82 -0,77
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
n 216 209 202
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥7% que
atingiram HbA1c <7%2 9,3 26,3 32,2
n 224 225 215
Glicemia de jejum (mg/dL) 2
Média Basal 151,7 151,0 156,5
Alteração a partir do basal1 5,5 -23,3 -23,3Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) -28,8 (-34,2, -23,4) -28,8 (-34,3, -23,3)
n 225 225 216
Peso corporal (kg)
Média Basal 76,23 77,08 77,50
Alteração a partir do basal1
-0,39 -2,16 -2,39
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
n 225 225 216
Pacientes (%) que atingiram perda de peso
> 5%2 5,8 27,6 23,6
n 225 225 216
PAS (mmHg)2
Média Basal 128,8 128,7 129,3
Alteração a partir do basal1
-1,4 -4,1 -3,5
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
* valor de p < 0,0001
Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina)2,4, 11
Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina num estudo duplo cego, controlado por placebo com duração de 24 semanas em
pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de metformina e pioglitazona ou com monoterapia de pioglitazona.
A combinação da empagliflozina com a pioglitazona (dose ≥ 30 mg), com ou sem metformina, resultou em reduções estatisticamente
significativas na HbA1c, GJ e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na pressão arterial em comparação com o placebo
(Tabela 6).
Na extensão deste estudo duplo-cego e controlado por placebo, as reduções de HbA1c (alteração a partir do basal) foram de -0,61%
para empagliflozina 10 mg, -0,70% para a empagliflozina 25 mg e -0,01% para o placebo. No peso corporal as alterações a partir do
basal foram de -1,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,21 kg para a empagliflozina 25 mg e +0,50 kg para o placebo. Na pressão
arterial sistólica (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg para empagliflozina 10 mg, -3,4 mmHg para a
empagliflozina 25 mg e +0,3 mmHg para o placebo e na pressão arterial diastólica (PAD), as alterações a partir do basal foram de –
1,3 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para a empagliflozina 25 mg e +0,2 mmHg para o placebo. Estas alterações
mantiveram-se até a semana 76.
Tabela 6. Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada à
pioglitazona com ou sem metformina (análise completa dos dados)
Terapia associada à pioglitazona com ou sem
metformina
Placebo empagliflozina 10 mg empagliflozina 25 mg
n 165 165 168
HbA1c (%)
Média Basal 8,16 8,07 8,06
Alteração a partir do basal1
-0,11 -0,59 -0,72
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -0,48* (-0,69, -0,27) -0,61* (-0,82, -0,40)
n 155 151 160
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥7% que
atingiram HbA1c <7% 2 7,7 23,8 30,0n 165 163 168
Glicemia de jejum (mg/dL)
Média Basal 151,93 152,0 151,86
Alteração a partir do basal1 6,47 -17,0 -21,99
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -23,5* (-31,8, -15,1) -28,46* (-36,7, -20,24)
n 165 165 168
Peso corporal (kg)
Média Basal 78,1 77,97 78,93
Alteração a partir do basal1 0,34 -1,62 -1,47
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13)
n 165 165 168
Pacientes (%) que atingiram perda de peso >
5%3 5,5 18,8 13,7
n 165 165 168
PAS (mmHg)2
Média Basal 125,7 126,5 125,9
Alteração a partir do basal1 0,7 -3,1 -4,0
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -3,9 (-6,2, -1,5) -4,7 (-7,1, -2,4)
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
* valor de p < 0,0001
Dados de 2 anos de tratamento com empagliflozina associada à metformina, em comparação com a glimepirida5
Em um estudo comparando a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (4 mg) em pacientes com controle
glicêmico inadequado apenas com metformina, o tratamento diário com empagliflozina 25 mg resultou em redução superior na
HbA1c, e uma redução clinicamente significativa na glicemia de jejum (GJ), em comparação com a glimepirida (Tabela 10).
Empagliflozina 25 mg diariamente resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão arterial
sistólica e diastólica (alteração na PAD a partir do basal de -1,8 mmHg para empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida, p
<0,0001).
O tratamento com empagliflozina 25 mg diariamente resultou em menores proporções de pacientes com episódios de hipoglicemia,
com significância estatística, em comparação com a glimepirida (2,5% para empagliflozina 25 mg, 24,2% para a glimepirida, p
<0,0001).
Tabela 10. Resultados de 104 semanas (LOCF)4 em um estudo controlado por medicação ativa comparando empagliflozina à
glimepirida como terapia associada à metformina (análise completa dos dados)
empagliflozina como terapia associada à metformina
em comparação com glimepirida empagliflozina 25 mg glimepirida (até 4 mg)
n 765 780
HbA1c (%)
Média Basal 7,92 7,92
Alteração a partir do basal1
-0,66 -0,55
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -0,11* (-0,20, -0,01) –
n 690 715Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que
atingiram HbA1c < 7% 2 33,6 30,9
n 764 779
Glicemia de jejum (mg/dL) 2
Média Basal 150,0 149,82
Alteração a partir do basal1
-15,36 -2,98
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 95%) -12,37 (-15,47, -9,27)
n 765 780
Peso corporal (kg)
Média Basal 82,52 83,03
Alteração a partir do basal1
-3,12 1,34
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -4,46** (-4,87, -4,05) –
n 765 780
Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%2 27,5 3,8
n 765 780
PAS (mmHg)3
Média Basal 133,4 133,5
Alteração a partir do basal1
-3,1 2,5
Diferença em relação à glimepirida1 (IC 97,5%) -5,6** (-7,0, -4,2) –
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia ou hipertensão (LOCF – last observation carried forward).
4 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
* Valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade.
** Valor de p <0,0001
Empagliflozina como terapia associada à insulina em múltiplas doses diárias e metformina14
A eficácia e segurança de empagliflozina como terapia associada a múltiplas doses diárias de insulina, com ou sem terapia
concomitante com metformina (71,0% de todos os pacientes estavam na terapia de base com metformina) foram avaliadas em um
estudo duplo-cego, controlado por placebo com duração de 52 semanas. Durante as 18 semanas iniciais e as últimas 12 semanas, a
dose de insulina devia ser mantida estável, mas a dose foi ajustada para atingir os níveis de glicemia pré-prandial <100 mg/dL, e os
níveis de glicemia pós-prandial <140 mg/dL entre as semanas 19 e 40.
Na semana 18, o tratamento com empagliflozina resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA1c em comparação com
placebo (Tabela 11). Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥7.0% (19,5% empagliflozina 10 mg, 31,0%
empagliflozina 25 mg) atingiu a meta de HbA1c <7% em comparação com placebo (15,1%).
Na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c e na dose de
insulina em comparação com placebo e uma redução na GJ (alteração a partir do basal de -0,3 mg/dL com placebo, -19,7 mg/dL com
empagliflozina 10 mg e -23,7 mg/dL com empagliflozina 25 mg), peso corporal e pressão arterial (PAS: alteração a partir do basal de
-2,6 mmHg com placebo, -3,9 mmHg com empagliflozina 10 mg e -4,0 mmHg com empagliflozina 25 mg, PAD: alteração a partir
do basal de -1,0 mmHg com placebo, -1,4 mmHg com empagliflozina 10 mg e -2,6 mmHg com empagliflozina 25 mg).
Tabela 11. Resultados em 18 e 52 semanas (LOCF)5 de um estudo controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada
a múltiplas doses diárias de insulina com metformina2
empagliflozina como terapia associada à insulina +
metformina
Placebo empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25
mgn 188 186 189
HbA1c (%) na semana 18
Média basal 8,33 8,39 8,29
Alteração a partir do basal1
-0,50 -0,94 -1,02
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
n 115 119 118
HbA1c (%) na semana 523
Média basal 8,25 8,40 8,37
Alteração a partir do basal1
-0,81 -1,18 -1,27
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -0,38** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22)
n 113 118 118
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que atingiram
HbA1c < 7% na semana 524 26,5 39,8 45,8
n 188 186 189
GJ (mg/dL) na semana 525
Média basal 151,6 159,1 150,3
Alteração a partir do basal1
-0,3 -19,7 -23,7
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -19,3 (-27,9, -10,8) -23,4 (-31,8, -14,9)
n 115 118 117
Dose de insulina (UI/dia) na semana 523
Média basal 89,94 88,57 90,38
Alteração a partir do basal1 10,16 1,33 -1,06
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -8,83** (-15,69, -1,97)
-11,22** (-18,09, –
4,36)
n 115 119 118
Peso corporal (kg) na semana 523
Média basal 96,34 96,47 95,37
Alteração a partir do basal1 0,44 -1,95 -2,04
Diferença em relação ao placebo (IC 97,5%) – -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
n 188 186 189
PAS (mmHg)6
Média basal 132,6 134,2 132,9
Alteração a partir do basal1
-2,6 -3,9 -4,0
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -1,4 (-3,6, 0,9) -1,4 (-3,7, 0,8)
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Semana 18: FAS; Semana 52: PPS-completados-52.
3 Semana 19-40: regime de tratamento para o alvo com ajuste da dose de insulina para atingir níveis-alvo pré-definidos de glicemia
(pré-prandial <100 mg/dL, pós-prandial <140 mg/dL).
4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
5 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
6 Semana 52: FAS
* Valor de p <0,0001
** Valor de p <0,0015
Empagliflozina como terapia associada à insulina basal6Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como terapia adicional à insulina basal, com ou sem terapia
concomitante com metformina e/ou sulfonilureia em um estudo duplo cego, controlado por placebo, com duração de 78 semanas.
Durante as primeiras 18 semanas a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para atingir uma glicemia de jejum < 110
mg/dL nas 60 semanas seguintes.
Na semana 18, a empagliflozina (10 mg ou 25 mg) proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA1c em relação ao
placebo. Uma maior proporção de pacientes com HbA1c basal ≥ 7,0% alcançou HbA1c alvo < 7% em comparação com o placebo.
Após 78 semanas, a empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c e na necessidade de insulina
adicional em comparação com o placebo (Tabela 12).
Na semana 78, a empagliflozina resultou em uma redução da glicemia de jejum de -10,51 mg/dL para empagliflozina 10 mg, -17,43
mg/dL para empagliflozina 25 mg e -5,48 mg/dL para o placebo. No peso corporal as alterações foram de – 2,47 kg para empagliflozina
10 mg, -1,96 kg para empagliflozina 25 mg e +1,16 kg para o placebo, p <0,0001. Na pressão arterial sistólica, as alterações foram de
-4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg,
-2,4 mmHg para empagliflozina 25 mg e +0,1 mmHg para o placebo. Na pressão arterial
diastólica, as alterações foram de -2,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,5 mmHg para empagliflozina e -0,3 mmHg para o placebo.
Tabela 12. Resultados nas semanas 18 e 78 (LOCF) de um estudo controlado por placebo de empagliflozina como terapia associada
à insulina basal com ou sem metformina ou sulfonilureia (análise completa dos dados)
Terapia associada à insulina basal com ou sem
metformina ou sulfonilureia
Placebo empagliflozina 10 mg empagliflozina 25 mg
n 125 132 117
HbA1c (%) na semana 18
Média Basal 8,10 8,26 8,34
Alteração a partir do basal1
-0,01 -0,57 -0,71
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
n 112 127 110
HbA1c (%) na semana 78
Média Basal 8,09 8,27 8,29
Alteração a partir do basal1
-0,02 -0,48 -0,64
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
n 112 127 110
Dose de insulina basal (UI/por dia) na semana 78
Média Basal 47,84 45,13 48,43
Alteração a partir do basal1 5,45 -1,21 -0,47
Diferença em relação ao placebo1 (IC 97,5%) – -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
*Valor de p < 0,0001
** Valor de p < 0,025
Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)
Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina como terapia associada aos inibidores de DPP-4 mais a metformina, com ou sem
medicamento antidiabético oral adicional em 160 pacientes com alto risco cardiovascular. O tratamento com a empagliflozina durante
28 semanas reduziu a HbA1c em comparação com o placebo (alteração a partir do basal de – 0,54% para a empagliflozina 10mg, –
0,52% para empagliflozina 25 mg e -0,02% para o placebo).
Pacientes com insuficiência renal, dados controlados por placebo de 52 semanas7
Avaliou-se a eficácia e a segurança da empagliflozina como terapia associada aos antidiabéticos de base em uma população de
pacientes com insuficiência renal leve e moderada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo durante 52 semanas.O tratamento com empagliflozina levou a uma redução estatisticamente significativa da HbA1c e melhora clinicamente significativa
na glicemia de jejum, peso corporal e pressão arterial em comparação com o placebo na semana 24 (Tabela 13). A melhora na HbA1c,
glicemia de jejum (GJ), peso corporal, e pressão arterial manteve-se até 52 semanas.
Tabela 13. Resultados em 24 semanas (LOCF) em um estudo de empagliflozina controlado por placebo em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 e com insuficiência renal (análise completa dos dados)
Placebo empagliflozina
10 mg
empagliflozina
25 mg
Placebo empagliflozina
25 mg
Taxa de filtração glomerular
≥ 60 a < 90 mL/min/1,73m²
Taxa de filtração
glomerular
≥ 30 a < 60 mL/min/1,73m²
n 95 98 97 187 187
HbA1c (%)
Média Basal 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
Alteração a partir do basal1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%)
-0,52*
(-0,72, -0,32)
-0,68*
(-0,88, -0,49)
-0,42*
(-0,56, -0,28)
n 89 94 91 178 175
Pacientes (%) com HbA1c basal ≥ 7% que
atingiram HbA1c < 7%2 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0
n 95 98 97 187 187
Glicemia de jejum (mg/dL) 2
Média Basal 144,8 146,0 148,4 153,4 134,0
Alteração na partir do basal1 5,7 -13,9 -18,1 10,2 -9,3
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) –
-19,6
(-29,2, -9,9)
-23,8
(-33,5, -14,0)
–
-19,4*
(-27,2, -11,6)
n 95 98 97 187 187
Peso corporal (kg)2
Média Basal 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22
Alteração a partir do basal1
-0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) –
-1,43
(-2,09, -0,77)
-2,00
(-2,66, -1,34)
–
-0,91
(-1,41, -0,41)
n 95 98 97 187 187
PAS (mmHg)2
Média Basal 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64
Alteração a partir do basal1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) –
-3,57
(-6,86, -0,29)
-5,12
(-8,41, -1,82)
–
-4,28
(-6,88, -1,68)
1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
*p < 0,0001
Glicemia pós-prandial (2 horas)
O tratamento com empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como tratamento associado à metformina, ou à metformina mais sulfonilureias
resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial (2h) (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas (estudoem associação à metformina, placebo (N=57): +5,9 mg/dL, empagliflozina 10 mg (N=52): -46,0 mg/dL, empagliflozina 25 mg (N=58):
-44,6 mg/dL; estudo em associação à metformina mais sulfonilureia, placebo (N=35): -2,3 mg/dL, empagliflozina 10 mg (N=44): –
35,7 mg/dL, empagliflozina 25 mg (N=46): -36,6 mg/dL).
Pacientes com HbA1c basal elevada (>10%)
Em uma análise pré-especificada de três estudos de fase 3, o tratamento aberto utilizando empagliflozina 25 mg em pacientes com
hiperglicemia grave (N=184, HbA1c basal média 11,15%) resultou em uma redução clinicamente significativa na HbA1c em relação
ao valor basal (-3,27%) na semana 24.
Peso corporal
Em uma análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou na
redução do peso corporal, em comparação ao placebo na semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10 mg, – 2,26 kg para empagliflozina
25 mg e -0,24 kg para o placebo) que foi mantida até a semana 52 (-1,96 kg para empagliflozina 10 mg, -2,25 kg para empagliflozina
25 mg e -0,16 kg para placebo).
Circunferência abdominal
O tratamento com monoterapia de empagliflozina ou tratamento associado à metformina, pioglitazona ou metformina mais
sulfonilureia resultou na redução sustentada da circunferência abdominal ao longo da duração dos estudos em um intervalo de -1,7
cm a -0,9 cm para empagliflozina e de -0,5 cm a + 0,2 cm para o placebo.
Pressão arterial8
Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 12
semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 2 e pressão arterial elevada em tratamento com diferentes antidiabéticos de base
e até 2 terapias anti-hipertensivas (Tabela 14).
O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA1c, pressão arterial
sistólica e diastólica média em 24 horas, conforme determinado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial. O tratamento
com empagliflozina proporcionou reduções na PAS quando sentado (alteração a partir do basal de -0,67 mmHg para o placebo, -4,60
mmHg para empagliflozina 10 mg e -5,47 mmHg para empagliflozina 25 mg) e PAD quando sentado (alteração a partir do basal de –
1,13 mmHg para o placebo, -3.06 mmHg para empagliflozina 10 mg e – 3,02 mmHg para empagliflozina 25 mg).
Tabela 14. Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo de empagliflozina controlado por placebo em pacientes com diabetes
tipo 2 e pressão arterial não controlada (análise completa dos dados)
Placebo empagliflozina 10 mg empagliflozina 25 mg
n 271 276 276
HbA1c (%) na semana 12
Média Basal 7,90 7,87 7,92
Alteração a partir do basal1 0,03 -0,59 -0,62
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
PAS de 24 horas na semana 122
Média Basal 131,72 131,34 131,18
Alteração a partir do basal1 0,48 -2,95 -3,68
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
PAD de 24 horas na semana 122
Média Basal 75,16 75,13 74,64
Alteração a partir do basal1 0,32 -1,04 -1,40
Diferença em relação ao placebo1 (IC 95%) – -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para hipertensão (LOCF – last observation carried forward).
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia (LOCF – last observation carried forward).
*Valor de p < 0,0001
** Valor de p = 0,0008
Numa análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, todos controlados por placebo, o tratamento com empagliflozina resultou na
redução da pressão arterial sistólica (-3,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -4,3 mmHg para empagliflozina 25 mg), em comparação
com o placebo (-0,5 mmHg) e da pressão arterial diastólica (-1,8 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,0 mmHg para empagliflozina
25 mg) em comparação com placebo (-0,5 mmHg) na semana 24, resultados que foram mantidos até a semana 52.
Parâmetros laboratoriais
Aumento do hematócrito: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402),
alterações médias a partir da condição basal de hematócrito foram de 3,4% e 3,6 % para empagliflozina 10 mg e 25 mg,
respectivamente, comparadas a -0,1% para o placebo. No estudo EMPA-REG OUTCOME® os valores do hematócrito retornaram
em direção aos valores basais após um período de acompanhamento de 30 dias após a interrupção do tratamento.
Aumento dos lipídeos séricos: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402),
os aumentos médios em porcentagens a partir do basal para empagliflozina 10 mg e 25 mg versus o placebo, respectivamente, foram
4,9% e 5,7% versus 3,5% para colesterol total; 3,3% e 3,6% versus 0,4% para colesterol-HDL;
9,5% e 10% versus 7,5% para colesterol-LDL; 9,2% e 9,9% versus 10,5% para triglicérides.
Resultado cardiovascular14
O estudo EMPA-REG OUTCOME® é um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
que investiga o efeito de empagliflozina como adjuvante à terapia de cuidados padrão sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares
em pacientes com diabetes tipo 2 e um ou mais fatores de risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, doença arterial
periférica, histórico de infarto do miocárdio (IM) ou histórico de AVC. O desfecho primário foi o tempo até a ocorrência do primeiro
evento composto de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal (Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE-3)). Os desfechos
adicionais pré-especificados que abordam resultados clinicamente relevantes testados de forma exploratória incluíram morte CV,
insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV, mortalidade por todas as causas e nefropatia nova ou agravada.
Um total de 7.020 pacientes foi tratado com empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 2.345, empagliflozina 25 mg: 2.342, placebo:
2.333) e acompanhado por uma mediana de 3,1 anos.
A população era 72,4% caucasiana, 21,6% asiática e 5,1% negra. A idade média foi de 63 anos e 71,5% eram homens. No período
basal, aproximadamente 81% dos pacientes foi tratado com inibidores do sistema renina-angiotensina, 65% com betabloqueadores,
43% com diuréticos, 89% com anticoagulantes e 81% com medicação hipolipemiante. Aproximadamente 74% dos pacientes foram
tratados com metformina no período basal, 48% com insulina e 43% com sulfonilureia.
Cerca de metade dos pacientes (52,2%) apresentou TFGe de 60-90 mL/min/1,73 m², 17,8% de 45-60 mL/min/1,73 m² e 7,7% de 30-
45 mL/min/1,73 m². A PA sistólica média foi de 136 mmHg, PA diastólica de 76 mmHg, LDL de 86 mg/dL, HDL de 44 mg/dL e a
razão de albumina urinária para creatinina (UACR) foi de 175 mg/g no período basal.
Reduções no risco de morte CV e mortalidade por todas as causas
Empagliflozina foi superior na redução do desfecho do composto primário de morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC não fatal
comparado ao placebo. O efeito do tratamento refletiu em uma redução significativa na morte cardiovascular sem alteração
significativa no IM não fatal ou AVC não fatal (Tabela 15 e Figura 1).
Esse medicamento também melhorou a sobrevida global (Tabela 15 e Figura 2), que foi guiada por uma redução na morte
cardiovascular com empagliflozina. Enquanto empagliflozina demonstrou redução do risco cardiovascular, não houve diferença
significativa entre empagliflozina e placebo no risco de acidente vascular cerebral.A eficácia na prevenção da mortalidade cardiovascular em pacientes com DM2 e doença cardiovascular não foi conclusivamente
estabelecida para as populações negra, parda e indígena pois os dados nessas populações são limitados. Não houve diferença
estatisticamente significativa entre empagliflozina e placebo na mortalidade não cardiovascular.
Tabela 15. Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade (Conjunto Tratado*)
Placebo empagliflozina (10 e 25 mg, agrupado)
n 2333 4687
Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM não fatal
ou AVC não fatal, n (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Razão de risco vs. placebo (IC 95,02%) ** – 0,86 (0,74; 0,99)
Valor de p para superioridade – 0,0382
Morte CV, n (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) – 0,62 (0,49; 0,77)
Valor de p – <0,0001
IM não fatal, n (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) – 0,87 (0,70; 1,09)
Valor de p – 0,2189
AVC não fatal, n (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) – 1,24 (0,92; 1,67)
Valor de p – 0,1638
Mortalidade por todas as causas, n (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) – 0,68 (0,57; 0,82)
Valor de p – <0,0001
Mortalidade não CV, n (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) – 0,84 (0,60; 1,16)
*Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise interina, aplicou-se um intervalo de confiança bicaudal de 95%,
o que corresponde a um valor de p de menos de 0,0498 para significância.
Figura 1. Tempo para ocorrência de morte CVFigura 2. Tempo para ocorrência de mortalidade por todas as causas *
*Estimativa de Kaplan-Meier de tempo para mortalidade por todas as causas, conjunto agrupado de sujeitos tratados com
empagliflozina vs. Placebo.
Reduções no risco de insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV
Empagliflozina reduziu significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca e morte cardiovascular ou
hospitalização por insuficiência cardíaca em comparação ao placebo (Tabela 16 e Figura 3).Tabela 16. Efeito do tratamento hospitalar para insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular (exceto AVC fatal) (Conjunto Tratado*)
Placebo empagliflozina** (10 e 25
mg, agrupado)
n 2333 4687
Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização ou morte CV
(exceto AVC fatal), n (%) *** 198 (8,5) 265 (5,7)
Razão de risco (IC 95%) – 0,66 (0,55; 0,79)
Valor de p – < 0,0001
Insuficiência cardíaca exigindo hospitalização, n (%) 95 (4,1) 126 (2,7)
Razão de risco (IC 95%) – 0,65 (0,50; 0,85)
Valor de p – 0,0017
Morte CV (exceto AVC fatal), n (%) 126 (5,4) 156 (3,3)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) – 0,61 (0,48; 0,77)
Valor de p – < 0,0001
*Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Empagliflozina 10 mg e 25 mg mostraram resultados consistentes.
*** Tempo para o primeiro evento.
Figura 3. Tempo para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV*
*Função de incidência cumulativa estimada para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca ou de
morte CV, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. placebo
Os benefícios cardiovasculares observados de empagliflozina foram consistentes entre os subgrupos apresentados na Figura 4.
Figura 4 Análise de subgrupos para morte CV e hospitalização por insuficiência cardíaca ou de morte CV*, **Morte cardiovascular Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte
Razão de risco
(IC 95%)
Valor de p
por
interação
CV
Razão de risco
(IC 95%)
Valor de p por
interação
Empagliflo-
Placebo
zina
Todos os pacientes 4687 2333
Idade 0,21 0,09
<65 anos 2596 1297
≥65 anos 2091 1036
Sexo 0,32 0,70
Masculino 3336 1680
Feminino 1351 653
Raça 0,43 0,72
Branca 3403 1678
Asiática 1006 511
Negra/Afro-Americana 237 120
Hemoglobina glicada 0,51 0,83
<8,5% 3212 1607
≥8,5% 1475 726
Índice de massa corporal 0,05 0,16
<30 kg/m² 2279 1120
≥30 kg/m² 2408 1213
Controle da pressão arterial 0,44 0,31
PAS ≥140 mmHg e/ou PAD ≥90 mmHg 1780 934
PAS <140 mmHg e/ou PAD <90 mmHg 2907 1399
Taxa de filtração glomerular estimada 0,15 0,69
≥90 mL/min/1,73 m² 1050 488
60 a 90 mL/min/1,73 m² 2425 1238
<60 mL/min/1,73 m² 1212 607
Razão albumina/creatinina na urina 0,22 0,19
<30 mg/g 2789 1382
≥30 a 300 mg/g 1338 675
>300 mg/g 509 260
Insulina 0,92 0,87
Não 2435 1198
Sim 2252 1135
Metformina 0,07 0,18
Não 1228 599
Sim 3459 1734
Estatinas/ezetimibe 0,23 0,47
Não 1029 551
Sim 3658 1782
Inibidor de ECA/ERB 0,86 0,63
Não 889 465
Sim 3798 1868
Betabloqueadores 0,99 0,63
Não 1631 835
Sim 3056 1498
Diuréticos 0,46 0,62
Não 2640 1345
Sim 2047 988
Favorece a empagliflozina Favorece o placebo Favorece a empagliflozina Favorece o placebo
*Hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte CV exclui AVC fatal
** O valor de p é para testar a homogeneidade da diferença do grupo de tratamento entre os subgrupos (teste para o grupo por interação
covariada) sem ajuste para testes múltiplos e pode não refletir o efeito de um fator em particular após ajuste para todos os outros
fatores. A homogeneidade ou heterogeneidade aparente entre os grupos não deve ser interpretada de forma excessiva.
Doença renal diabética
Na população do estudo EMPA-REG OUTCOME®, o risco de evolução para nefropatia ou nefropatia agravada – (definido como o
surgimento de macroalbuminúria, duplicação da creatinina sérica e início da terapia de substituição renal (ou seja, hemodiálise)) foi
reduzido significativamente no grupo de empagliflozina em comparação ao placebo (Tabela 17 e Figura 5).
Comparado ao placebo, empagliflozina mostrou uma ocorrência significativamente maior de normo ou microalbuminúria sustentada
em pacientes com macroalbuminúria basal (RR 1,82, IC 95% 1,40; 2,37).
Tabela 17. Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada (Conjunto Tratado*)
Placebo empagliflozina (10 e 25 mg,
agrupado)
n 2061 4124
Nefropatia nova ou agravada, n (%) 388 (18,8) 525 (12,7)
Razão de risco (IC 95%) – 0,61 (0,53; 0,70)
Valor de p – <0,0001
n 2323 4645
Duplicação do nível de creatinina sérica**, n (%) 60 (2,6) 70 (1,5)
Razão de risco (IC 95%) – 0,56 (0,39; 0,79)Valor de p – 0,0009
n 2033 4091
Novo surgimento de macroalbuminúria***, n (%) 330 (16,2) 459 (11,2)
Razão de risco (IC 95%) – 0,62 (0,54; 0,72)
Valor de p – <0,0001
n 2333 4687
Início da terapia de substituição renal contínua, n (%) 14 (0,6) 13 (0,3)
Razão de risco (IC 95%) – 0,45 (0,21; 0,97)
Valor de p – 0,0409
n 2333 4687
Morte devido à doença renal, n (%)**** 0 3 (0,1)
*Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Acompanhado por TFGe ≤45 mL/min/1,73 m².
*** Razão de Albumina-Creatinina na Urina >300 mg/g.
**** Devido à baixa taxa de evento, a RR não foi calculada.
Figura 5. Tempo para primeira nefropatia nova ou agravada
O tratamento com empagliflozina preservou a TFGe, e a TFGe aumentou durante o acompanhamento de 4 semanas após o tratamento.
No entanto, o grupo do placebo mostrou um declínio gradual na TFG no decorrer do estudo, sem alteração adicional durante o
acompanhamento de 4 semanas (vide Figura 6).
Figura 6. TFGe ao longo do tempo**Resultados de MMRM da TFGe (MDRD) (mL/min/1,73 m²) ao longo do tempo, último valor não ajustado no tratamento e valor do
acompanhamento – conjunto tratado – lado direito com base em pacientes com último valor disponível no tratamento (LVOT) e
acompanhamento (FU).
Dados de um estudo não-intervencional
Em um estudo não-intervencional de mundo real (EMPRISE-Europe e Asia) em pacientes adultos com diabetes tipo 2, foi avaliada a
eficácia e segurança da empagliflozina em comparação com os inibidores da DPP-4. Os pacientes que iniciaram com a empagliflozina
ou com os inibidores da DPP-4 foram analisados após a pontuação da propensão para equilibrar as características basais e
demográficas.
Os pacientes que iniciaram a empagliflozina apresentavam um menor risco de mortalidade cardiovascular (CV), mortalidade por todas
as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca e progressão para doença renal em fase terminal em comparação com os pacientes
que iniciaram inibidores da DPP-4 (Tabela 18). Estes resultados foram consistentes em pacientes com e sem histórico de doença
cardiovascular.
Tabela 18 Resultados da empagliflozina comparada aos inibidores da DPP-4
Inibidor da DPP-4 Empagliflozina
Mortalidade CV
N de pacientes 48900 48900
Média de anos de acompanhamento 0,75 0,59
N com eventos 249-252* 105-108*
Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95%
0,59 (0,42, 0,84)
IC)
Mortalidade por todas as causas
N de pacientes 84405 84405
Média de anos de acompanhamento 0,74 0,66
N com eventos 1177 572
Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95%
IC)
0,55 (0,48, 0,63)
Hospitalizações por insuficiência cardíaca
N de pacientes 83946 83946
Média de anos de acompanhamento 0,74 0,66N com eventos 1083 765
Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95%
0,70 (0,60, 0,83)
IC)
Doença renal em fase terminal**
N de pacientes 68087 68087
Média de anos de acompanhamento 0,76 0,65
N com eventos 189-195* 73-85*
Razão de risco vs. inibidor da DPP-4 (95% IC) 0,43 (0,30, 0,63)
Um acompanhamento mais longo foi geralmente observado em pacientes que iniciaram com inibidores da DPP-4 ao longo dos
resultados. As diferenças no tempo de acompanhamento foram consideradas no modelo estatístico.
*Se forem observados menos de 5 acontecimentos em um país, é apresentada a gama de valores entre os países para proteger a
privacidade dos pacientes
**Inclui o início de diálise crônica e transplante renal
Estas observações são consistentes com os resultados cardiovasculares estabelecidos para empagliflozina, como demonstrado
anteriormente no estudo EMPA-REG OUTCOME®, quando comparado com a terapia padrão de referência.
Estudo de QTc completo
Em um estudo cruzado, randomizado, controlado por placebo, com comparador ativo, de 30 indivíduos saudáveis não se observou
aumento de QTc tanto com empagliflozina de 25 mg como de 200 mg10
.
• Insuficiência Cardíaca
Empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida15
O estudo EMPEROR-Reduced randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido com 3.730 pacientes com
insuficiência cardíaca crônica (New York Heart Association (NYHA) II-IV) e fração de ejeção reduzida (FEVE ≤ 40%) para a
avaliação da eficácia e segurança da empagliflozina 10 mg uma vez ao dia como adjunto da terapia de cuidados para a insuficiência
cardíaca. O desfecho primário foi o tempo em que ocorreu os eventos de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência
cardíaca (IC). A ocorrência de hospitalizações por IC (primeira e recorrência), mudanças no declínio da TFGe (CKD-EPI) de
creatinina em comparação com o a terapia padrão (de acordo com preconização das diretrizes de cardiologia locais e internacionais)
foram incluídas no teste confirmatório. A terapia padrão para IC incluiu inibidores da ECA/bloqueadores de receptores da
angiotensina/inibidor do receptor angiotensina- neprilisina (88,3%), betabloqueadores (94,7%), antagonistas do receptor
mineralocorticoide (71,3%) e diuréticos (95,0%).
Um total de 1.863 pacientes foram randomizados com a empagliflozina 10 mg (placebo 1.867) seguido de uma média de 15,7 meses.
A população do estudo consistiu em 76,1% homens e 23,9% mulheres com a idade média de 66,8 anos (intervalo: 25 a 94 anos),
26,8% tinham 75 anos ou mais. 70,5% da população do estudo eram brancos, 18,0% asiáticos e 6,9% americanos negros/africanos.
Na randomização, 75,1% dos pacientes eram NYHA classe II, 24,4% classe III e 0,5% classe IV. A FEVE média foi de 27,5%. No
basal, a média de TFGe foi de 62,0 mL/min/1,73m2 e a razão de albumina urinária e creatinina (UACR) média foi de 22 mg/g. Em
torno da metade dos pacientes (51,7%) apresentaram TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m2, 24,1% de 45 a < 60 mL/min/1,73m2, 18,6% de 30
a < 45 mL/min/1,73m2 e 5,3% de 20 a < 30 mL/min/1,73m2
.
A empagliflozina foi superior ao placebo na redução do risco do desfecho primário composto de morte cardiovascular ou
hospitalização por IC. Adicionalmente, a empagliflozina reduziu significativamente o risco de ocorrência de hospitalizações por IC
(primeira e recorrência), e também a taxa de declínio da TFGe (Tabela 19).
Tabela 19 Efeito do tratamento para o desfecho primário composto, seus componentes e os dois principais desfechos secundários
incluídos no teste confirmatório pré-especificado.Placebo Empagliflozina
n 1867 1863
Tempo para o primeiro evento de morte CV ou
hospitalização por IC, n (%)
462 (24,7) 361 (19,4)
Razão de risco vs placebo (IC 95,04%)** 0,75 (0,65, 0,86)
Valor de p para superioridade < 0,0001
Morte CV, n (%)* 202 (10,8) 187 (10,0)
Razão de risco vs placebo (IC 95%) 0,92 (0,75, 1,12)
Valor de p 0,4113
Hospitalização por IC (primeira ocorrência), n (%)* 342 (18,3) 246 (13,2)
Razão de risco vs placebo (IC 95%) 0,69 (0,59, 0,81)
Valor de p < 0,0001
Hospitalização por IC (primeira ocorrência e
recorrência), n de eventos
553 388
Razão de risco vs placebo (IC 95,04%)** 0,70 (0,58, 0,85)
Valor de p 0,0003
Taxa de declínio TFGe (CKD-EPI)cr
(mL/min/1,73m2/ano)
-2,28 -0,55
Diferença de tratamento vs placebo (IC 99,9%)*** 1,73 (0,67, 2,80)
valor de p < 0,0001
CV = cardiovascular, IC = insuficiência cardíaca, TFGe = taxa de filtração glomerular estimada, CKD-EPI = equação chronic kidney
disease epidemiology collaboration
*não controlado para erro do tipo 1
**devido a uma análise interina, um intervalo de confiança de dois lados de 95,04% foi aplicado, o que corresponde a valores de p
menores que 0,0496 de significância. Eventos de morte CV e hospitalizações por IC foram julgados pelo comitê independente de
eventos clínicos e analisados com base no conjunto randomizado.
***Como pré-especificado no procedimento de teste estatístico, o intervalo de confiança de dois lados de 99,9% foi aplicado, o que
corresponde a valor de p menor que 0,001 de significância. O declínio de TFGe foi analisado com base no conjunto tratado.
Figura 7 Tempo para o primeiro evento declarado como morte CV ou hospitalização por IC.Figura 8 Tempo para o evento declarado como hospitalização por IC
Os resultados do desfecho primário composto foram em geral consistentes com a razão de risco (RR) abaixo de 1 em todos os
subgrupos pré-especificados, incluindo pacientes com insuficiência cardíaca com e sem diabetes mellitus tipo 2 (Figura 9).Figura 9 Análises dos subgrupos para o tempo até o primeiro evento declarado de morte por CV ou hospitalização por IC
ARM = Antagonista do receptor mineralocorticoide
IRNA = Inibidor dos receptores de neprilisina e angiotensina
FEVE > 30%: inclui ambos, NTproBNP acima e abaixo da mediana. Para ser elegível para a inclusão no estudo, os pacientes com
FEVE >30% deveriam apresentar um valor maior de NTproBNP do que os pacientes com FEVE ≤ 30%, a menos que estes pacientes
também tivessem histórico de hospitalização por IC nos últimos 12 meses.
Resultados renais
Durante o tratamento, o declínio da TFGe durante o período foi mais lento no grupo da empagliflozina comparado com o grupo
placebo (Figura 10). O tratamento com empagliflozina 10 mg reduziu significativamente o declínio da TFGe e o efeito foi consistente
em todos os grupos pré-especificados (Tabela 19). Pacientes tratados com empagliflozina apresentaram uma queda inicial da TFGe,
a qual retornou ao valor basal após descontinuação do tratamento, embasando que as mudanças hemodinâmicas exercem um papel
nos efeitos agudos da empagliflozina sobre a TFGe.Figura 10 Alteração na TFGe com o tempo*
*Resultados de TFGe (CKD-EPI) (mL/min/1,73m2) MMRM com o tempo, conjunto randomizado. O número de pacientes que
proveram dados em vários tempos de coleta (placebo, empagliflozina): na semana 4 (1788, 1802); na semana 12 (1729, 1756); na
semana 32 (1563, 1614); na semana 52 (1211, 1228); na semana 76 (801, 805); na semana 100 (359, 386); e na semana 124 (86, 91).
Empagliflozina reduziu o risco do desfecho composto renal definido como o tempo para o primeiro evento de diálise crônica ou
transplante renal ou redução sustentada na TFGe comparado com o placebo (Tabela 20 e Figura 11).
Tabela 20 Tempo para o primeiro evento do desfecho composto renal e seus componentes
Placebo empagliflozina (10 mg)
n 1867 1863
Número de pacientes com desfecho composto renal, (n (%) 58 (3,1) 30 (1,6)
RR (IC 95%) 0,50 (0,32, 0,77)
valor de p (nominal) 0,0019
Redução sustentada da TFGe ≥ 40% como
primeiro evento, n (%) 50 (2,7) 27 (1,4)
TFGe sustentada < 15 (basal ≥ 30) ou < 10 (basal
< 30) [mL/min/1,73m2] como primeiro evento, n (%) 0 0
Diálise crônica como primeiro evento, n (%) 8 (0,4) 3 (0,2)Transplante renal como primeiro evento, n (%) 0 0
Desfecho composto renal é definido como diálise crônica ou transplante renal ou redução sustentada de ≥ 40% TFGe (CDK-EPI)cr
ou TFGe (CKD-EPI)cr sustentada < 15 mL/min/1,73m2 (< 10 mL/min/1,73m2 para pacientes com TFGe (CKD-EPI)cr <
30mL/min/1,73m2 basal). Diálise é considerada como crônica se sua frequência for duas ou mais vezes por semana por pelo menos
90 dias.
Uma redução da TFGe (CKD-EPI)cr é considerada sustentada, se for determinada por duas ou mais medições laboratoriais centrais
pós-basal consecutivas, separadas por ao menos 30 dias (do primeiro ao último valor consecutivo de TFGe). Se não houver medições
adicionais ≥ 30 dias após a observação da redução da TFGe e o paciente falecer dentro de 60 dias após essa medição, a redução da
TFGe também é considerada sustentada.
Figura 11 Tempo para o primeiro evento do desfecho renal composto
O efeito da empagliflozina nos sintomas da insuficiência cardíaca na semana 52 foi avaliada por meio dos desfechos relatados pelos
pacientes, e utilizando a alteração a partir do basal no Escore Sumário Clínico (CSS) do questionário de Cardiomiopatia da Cidade de
Kansas (KCCQ), que mede as frequências médias de sintomas e incômodos pelo inchaço, fadiga, falta de ar e limitações físicas.
Houve uma melhora maior no Escore Sumário Clínico no grupo da empagliflozina comparado com o grupo placebo na semana 52
(média ajustada corrigida por placebo a partir do valor basal 1,75, IC 95%, 0,51 a 2,99, valor de p nominal = 0,0058), baseado em
todos os quesitos avaliados (frequência de sintomas, incômodo e limitações físicas).
Empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção preservada 16
O estudo EMPEROR-Preserved, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido com 5.988 pacientes com
insuficiência cardíaca crônica (NYHA II-IV) e fração de ejeção preservada (FEVE > 40%) para a avaliação da eficácia e segurançada empagliflozina 10 mg uma vez ao dia associada à terapia padrão. O desfecho primário foi o tempo em que ocorreu o primeiro
evento de morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por IC. A ocorrência de hospitalização por IC (primeira e recorrência) e
mudanças no declínio da TFGe (CKD-EPI) de creatinina em comparação com ao basal foram incluídas no teste confirmatório. A
terapia padrão incluiu inibidores da ECA/bloqueadores de receptores da angiotensina/inibidores do receptor angiotensina-neprilisina
(80,7%), betabloqueadores (86,3%), antagonistas do receptor mineralocorticoide (37,5%) e diuréticos (86,2%).
Um total de 2.997 pacientes foram randomizados com a empagliflozina 10 mg (placebo: 2.991) e acompanhados por uma mediana de
26,2 meses. A população do estudo consistiu em 55,3% homens e 44,7% mulheres com a idade média de 71,9 anos (intervalo: 22 a
100 anos), 43,0% tinham 75 anos ou mais. 75,9% da população do estudo eram brancos, 13,8% asiáticos e 4,3% americanos
negros/africanos. Na randomização, 81,5% dos pacientes eram NYHA classe II, 18,1% eram classe III e 0,3% eram classe IV. A
população do estudo EMPEROR-Preserved incluiu pacientes com FEVE < 50% (33,1%), com FEVE 50 a < 60% (34,4%) e com
FEVE ≥ 60% (32,5%). No basal, a média de TFGe foi de 60,6 ml/min/1,73 m² e a mediana da razão albumina/creatinina urinária
(UACR) foi 21mg/g. Aproximadamente metade dos pacientes (50,1%) tinham um TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m², 26% de 45 a < 60
ml/min/1,73 m², 18,6% de 30 a <45 ml/min/1,73m² e 4,9% de 20 a < 30 ml/min/1,73 m².
A empagliflozina foi superior ao placebo na redução de risco do desfecho primário composto de morte cardiovascular ou
hospitalização por IC. Adicionalmente, a empagliflozina reduziu significativamente o risco de ocorrência de hospitalizações por IC
(primeira e recorrência) e reduziu significativamente a taxa de declínio da TFGe (Tabela 21).
Tabela 21 Efeito do tratamento para o desfecho primário composto, seus componentes e os dois principais desfechos secundários
incluídos no teste confirmatório pré-especificado.
Placebo Empagliflozina
n 2991 2997
Tempo para o primeiro evento de morte CV ou hospitalização
por IC, n (%)
Razão de risco vs placebo (IC 95,03%)** 511 (17,1) 415 (13,8)
0,79 (0,69, 0,90)
Valor de p para superioridade 0,0003
Morte CV, n (%)* 244 (8,2) 219 (7,3)
Razão de risco vs placebo (IC 95%) 0,91 (0,76, 1,09)
Valor de p 0,2951
Hospitalização por IC (primeira ocorrência), n (%)* 352 (11,8) 259 (8,6)
Razão de risco vs placebo (IC 95%) 0,71 (0,60, 0,83)
Valor de p < 0,0001
Hospitalização por IC (primeira ocorrência e recorrência), n de
eventos
541 407
Razão de risco vs placebo (IC 95,03%)** 0,73 (0,61, 0,88)
Valor de p 0,0009
Taxa de declínio TFGe (CKD-EPI)cr
(mL/min/1,73m2/ano) -2,62 -1,25
Diferença de tratamento vs placebo (IC 99,9%)*** 1,36 (0,86, 1,87)
valor de p < 0,0001
CV = cardiovascular, IC = insuficiência cardíaca, TFGe = taxa de filtração glomerular estimada, CKD-EPI = equação chronic kidney
disease epidemiology collaboration
*não controlado para erro do tipo 1
**devido a uma análise interina, um intervalo de confiança de dois lados de 95,03% foi aplicado, o que corresponde a valores de p
menores que 0,0497 de significância. Eventos de morte CV e hospitalizações por IC foram julgados pelo comitê independente de
eventos clínicos e analisados com base no conjunto randomizado.
***Como pré-especificado no procedimento de teste estatístico, o intervalo de confiança de dois lados de 99,9% foi aplicado, o que
corresponde a valor de p menor que 0,001 de significância. O declínio de TFGe foi analisado com base no conjunto tratado.
Figura 12 Tempo para o primeiro evento declarado como morte CV ou hospitalização por ICFigura 13 Tempo para o evento declarado como hospitalização por ICOs resultados do desfecho primário composto foram consistentes em cada um dos subgrupos pré-especificados categorizados por, por
exemplo, FEVE, status de diabetes ou função renal com TFGe até de 20 ml/min/1,73 m² (ver Figura 14).
Figura 14 Análise dos subgrupos para o tempo até o primeiro evento declarado de morte CV ou hospitalização por ICARM = antagonista do receptor mineralocorticoide
^4 pacientes com NYHA classe I são contados no subgrupo NYHA classe II
*teste de tendência
Desfecho renal
Durante o tratamento, o declínio da TFGe ao longo do tempo foi mais lenta no grupo empagliflozina em comparação ao grupo placebo
(ver Figura 15). O tratamento com empagliflozina 10 mg reduziu significativamente a taxa de declínio da TFGe e o efeito foi
consistente ao longo de todos os subgrupos pré-especificados (ver Tabela 21). Os pacientes tratados com empagliflozina apresentaram
uma queda inicial na TFGe que retornou para o basal após descontinuação do tratamento, suportando que as mudanças hemodinâmicas
exercem um papel nos efeitos agudos da empagliflozina sobre a TFGe.
Figura 15 Alteração na TFGe com o tempo**Resultados de TFGe (CKD-EPI) (mL/min/1,73m2) MMRM com o tempo, conjunto randomizado. O número de pacientes que
proveram dados em vários tempos de coleta (placebo, empagliflozina): na semana 4 (2910, 2931); na semana 12 (2820, 2854); na
semana 32 (2590, 2629); na semana 52 (2457, 2474); na semana 76 (2123, 2114); na semana 100 (1548, 1550); na semana 124 (1091,
1122); na semana 148 (695, 686); na semana 172 (231, 243) e na semana 196 (16, 23).
Em uma análise do desfecho renal composto (definido como o tempo para o primeiro evento de diálise crônica ou transplante renal
ou redução sustentada na TFGe) a razão de risco foi de 0,95 (IC 95% 0,73 a 1,24, valor de p nominal 0,7243).
O efeito da empagliflozina nos sintomas da insuficiência cardíaca na semana 52 foi avaliada por meio dos desfechos relatados pelos
pacientes, utilizando a alteração a partir do basal no Escore Sumário Clínico (CSS) do questionário de Cardiomiopatia da Cidade de
Kansas (KCCQ), que mede as frequências médias de sintomas e incômodos pelo inchaço, fadiga, falta de ar e limitações físicas.
Houve uma melhora maior no Escore Sumário Clínico a partir do basal no grupo da empagliflozina comparado com o grupo placebo
na semana 52 (média ajustada corrigida por placebo a partir do valor basal 1,32, IC 95% 0,45 a 2,19, valor de p nominal = 0,0028),
baseado nos quesitos frequência de sintomas e incômodo.
Empagliflozina em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca aguda que tenham sido estabilizados
Um estudo randomizado, duplo cego, controlado com placebo (EMPULSE), foi realizado em 530 pacientes hospitalizados por
insuficiência cardíaca aguda independente da FEVE (33,0% com ‘de novo’ e 67,0% com insuficiência cardíaca crônica
descompensada) que se encontravam estabilizados. O estudo avaliou o benefício clínico e a segurança da empagliflozina 10 mg, uma
vez ao dia, como adjuvante da terapia de referência. O tratamento foi iniciado no hospital e continuou por 90 dias. O desfecho primário
foi o benefício clínico, composto por morte, número de eventos de insuficiência cardíaca (incluindo hospitalizações por insuficiência
cardíaca, visitas urgentes a doentes com insuficiência cardíaca e visitas não planejadas a doentes sem internamento), tempo até oprimeiro evento de insuficiência cardíaca e alteração a partir do basal no Escore Sumário Clínico (CSS) do questionário de
Cardiomiopatia da Cidade de Kansas (KCCQ-TSS) após 90 dias de tratamento avaliado pela taxa de ganho. A terapia basal incluiu
inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA)/ bloqueadores dos receptores da angiotensina/ inibidor do receptor de
angiotensina- neprilisina (70,0%), beta bloqueadores (79,4%) e diuréticos (90,6%).
Um total de 265 pacientes foram randomizados para empagliflozina 10 mg ou placebo e seguidos durante uma mediana de 98 dias. A
população do estudo era constituída por 66,2% de homens e 33,8% de mulheres com uma idade média de 68,5 anos (intervalo: 22 a
98 anos); 37,2% tinham 75 anos ou mais. 77,9% da população do estudo era branca, 10,8% asiática e 10,2% negra/afro-americana.
Na randomização, 2,6% dos pacientes estavam na classe I da NYHA, 35,1% na classe II, 52,6% na classe III, 9,2% na classe IV e
45,3% dos doentes tinham DM2. A população do estudo EMPULSE incluiu 66,8% de pacientes com FEVE ≤ 40% e 31,9% com
FEVE > 40%. No basal, 36,6% dos pacientes apresentavam uma TFGe ≥60 ml/min/1,73 m², 22,8% de 45 a <60 ml/min/1,73 m²,
25,3% de 30 a <45 ml/min/1,73 m² e 8,3% de 20 a <30 ml/min/1,73 m².
Na análise primária, cada paciente do grupo da empagliflozina foi comparado com cada paciente do grupo placebo dentro de cada
camada (‘de novo’ ou insuficiência cardíaca crônica descompensada). Foram realizadas comparações pareadas de forma hierárquica,
utilizando o tempo até à morte, seguido do número de eventos de insuficiência cardíaca, tempo até ao primeiro evento de insuficiência
cardíaca e uma diferença ≥5 pontos na alteração do basal na KCCQ-TSS, determinando a carga e a frequência dos sintomas de
insuficiência cardíaca. A taxa de ganho estratificada foi então calculada combinando o número de ganhos no grupo empagliflozina
dividido pelo número de perda em todos os estratos avaliados.
Os pacientes em tratamento com empagliflozina tiveram uma probabilidade de 36% de apresentar um benefício clínico
comparativamente ao placebo (taxas de ganho 1,36, 95% IC 1,09, 1,68; p = 0,0054 (veja a Tabela 22).
Tabela 22 Taxa de ganho do benefício clínico
Placebo Empagliflozina 10 mg
Número de comparações1 [100%] 39162
Ganhos baseados no tempo até a morte [%] 4,01 7,15
Ganhos baseados na frequência de EIC2 [%] 7,65 10,59
Ganhos baseados no tempo para EIC [%] 0,57 0,24
Ganhos com base na diferença ≥5 pontos na alteração a partir do
basal no KCCQ-TSS3 no dia 90 [%] 27,48 35,91
Empates [%] 6,41
Taxa de ganho versus placebo [Ganho da empagliflozina/ Ganho do
placebo] (95% IC)4 1,36 (1,09, 1,68)
Valor de p para superioridade 0,0054
HFE = Eventos de insuficiência cardíaca, KCCQ-TSS = Pontuação do Resumo Total do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas
City
1 Foram analisados pares de pacientes dentro de cada estrato para uma razão de ganho estratificada, aplicando pesos que são análogos
à abordagem Mantel−Haenszel.
2 Frequência com base em eventos até o primeiro dos dois tempos de censura
3 Com base na imputação múltipla com 100 interações
4 Variância calculada utilizando a abordagem assintótica normal de estatística U
Os resultados do desfecho primário foram consistentes entre os subgrupos pré-especificados, incluindo insuficiência cardíaca ‘de
novo’ e insuficiência cardíaca crônica descompensada, e foram independentes da FEVE.Os dados de segurança deste estudo estiveram em linha com o perfil de segurança conhecido da empagliflozina.
• Doença renal crônica 17
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de empagliflozina 10 mg uma vez ao dia (EMPA- KIDNEY) foi
conduzido com 6609 pacientes com doença renal crônica (TFGe ≥20 – <45 ml/min/1,73m²; ou TFGe ≥ 45 – 90 ml/min/1,73 m² com
relação albumina-creatinina na urina (RACU) ≥200 mg/g), para avaliar desfechos cardiorrenais como adjunto ao tratamento padrão.
Foi permitido continuar o tratamento em pacientes recebendo diálise. O desfecho primário foi o tempo até a primeira ocorrência de
progressão da doença renal (declínio sustentado da TFGe ≥40% desde a randomização, TFGe sustentada <10 ml/min/1,73 m², doença
renal em estágio terminal, ou morte renal) ou morte cardiovascular. Hospitalização por todas as causas (primeira e recorrente), primeira
ocorrência de hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular, e mortalidade por todas as causas foram incluídos
nos testes confirmatórios. A terapia de base incluiu uso apropriado de inibidor do sistema renina-angiotensina (85,2% inibidores da
enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores do receptor de angiotensina).
Um total de 3304 pacientes foram randomizados para empagliflozina 10 mg (placebo: 3305) e acompanhados por uma mediana de
24,3 meses. A população do estudo consistiu de 66,8% homens e 33,2% mulheres, com idade média de 63,3 anos (intervalo: 18-94
anos), 23,0% tinham 75 anos ou mais. 58,4% da população do estudo era branca, 36,2% asiática e 4,0% negros ou afro-americanos.
A TFGe basal média foi 37,3 ml/min/1,73 m²; 21,2% dos pacientes tinham TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m²; 44,3% de 30 a <45
ml/min/1,73 m² e 34,5% <30 ml/min/1,73 m², incluindo 254 pacientes com TFGe <20 ml/min/1,73 m². A mediana da RACU foi 329
mg/g; 20,1% dos pacientes tinham RACU <30 mg/g; 28,2% tinham RACU de 30 a
≤300mg/g e 51,7% tinha RACU >300 mg/g; 41,1% dos pacientes tinha RACU <200 mg/g. Causas primárias da doença renal crônica
foram nefropatia diabética ou doença renal do diabetes (31%), doença glomerular (25%), hipertensão renovascular (22%) e outras ou
desconhecidas (22%).
A empagliflozina foi superior na redução do risco do desfecho primário composto de progressão da doença renal ou morte
cardiovascular, comparada ao placebo. Em uma análise pré-especificada, o tratamento com empagliflozina reduziu o risco de doença
renal em fase terminal ou morte cardiovascular em 27% comparado ao placebo (razão de risco de 0,73, IC 95% 0,59 a 0,89, valor
nominal de p = 0,0023). Adicionalmente, a empagliflozina reduziu significativamente o risco de hospitalização por todas as causas
(primeira e recorrente) (veja a Tabela 23)
Tabela 23 Efeito do tratamento para o desfecho primário composto e desfechos secundários chave incluídos nos testes confirmatórios
pré-especificados e seus componentes
Placebo empagliflozina 10 mg
N 3305 3304
Tempo até a primeira ocorrência de progressão da doença renal
(declínio sustentado da TFGe ≥40% em relação à TFGe da
randomização, TFGe <10 ml/min/1,73 m² sustentada doença renal em
fase terminal (DRFT)*, ou morte renal) ou morte cardiovascular, N
(%)
558 (16,9) 432 (13,1)
Razão de risco vs. placebo (IC 99,83%) 0,72 (0,59, 0,89)
valor de p para superioridade <0,0001
Declínio sustentado da TFGe ≥40% em relação à TFGe da
randomização, N (%)
474 (14,3) 359 (10,9)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,70 (0,61, 0,81)
valor de p <0,0001
DRT* ou TFGe <10 ml/min/1,73 m² sustentada N (%) 221 (6,7) 157 (4,8)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,69 (0,56, 0,84)
valor de p 0,0003
Morte renal, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%)
valor de p
Morte cardiovascular, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,84 (0,60, 1,19)
valor de p 0,3366
Ocorrência de hospitalização por todas as causas (primeira e
recorrente), N de eventos
1895 1611
Razão de risco vs. placebo (IC 99,03%) 0,86 (0,75, 0,98)
valor de p 0,0025
Tempo até a primeira ocorrência de hospitalização por insuficiência
cardíaca ou morte cardiovascular, N (%)
152 (4,6) 131 (4,0)
Razão de risco vs. placebo (IC 98,55%) 0,84 (0,63, 1,13)
valor de p 0,1530
Hospitalização por insuficiência cardíaca (primeira
ocorrência), N (%)
107 (3,2) 88 (2,7)
Razão de risco vs. placebo (IC 95%) 0,80 (0,60, 1,06)
valor de p 0,1263
Tempo até mortalidade por todas as causas, N (%) 167 (5,1) 148 (4,5)
Razão de risco vs. placebo (IC 97,1%) 0,87 (0,68, 1,11)
valor de p 0,2137
TFGe = taxa de filtração glomerular estimada
*Doença renal terminal (DRT) é definida como o início da diálise de manutenção ou recebimento de transplante renal.
** Não houve eventos de morte renal suficientes para computar uma razão de risco confiável.
Figura 16 Tempo até o primeiro evento de progressão da doença renal ou morte cardiovascular, função de incidência cumulativa
estimada
Figura 17 Ocorrência de hospitalização por todas as causas (primeira e recorrente), função cumulativa médiaOs resultados do desfecho primário composto foram geralmente consistentes entre os subgrupos pré-especificados, incluindo as
categorias de TFGe, causas subjacentes de doença renal, status de diabetes, ou uso de inibidor do sistema renina-angiotensina. Os
benefícios do tratamento foram mais claramente evidentes em pacientes com níveis de albuminúria mais elevados.
A empagliflozina reduziu a taxa anual de declínio da TFGe comparada ao placebo em 1,37 ml/min/1,73 m²/ano (IC 95% 1,16 a 1,59),
baseado em uma análise pré-especificada de todas as medidas de TFGe realizadas da visita de 2 meses até a última visita de
acompanhamento. O efeito observado foi consistente independente da albuminúria, TFGe ou status de diabetes. Este dado suporta a
conclusão de que empagliflozina provavelmente é também eficaz em pacientes com albuminúria menos pronunciada.
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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Modo de Ação
A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose 2)
com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose 1)
humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela absorção da glicose no intestino. Além disso, a seletividade elevada pode ser
demonstrada para outros transportadores de glicose (GLUTs) responsáveis pela homeostase da glicose em diferentes tecidos.
O SGLT-2 é altamente expresso no rim, enquanto a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável como
transportador predominante pela reabsorção de glicose do filtrado glomerular de volta para a circulação. Em pacientes com diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é filtrada e reabsorvida.
A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal de glicose. A quantidade de
glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose no sangue e da taxa de
filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia, a glicose em excesso é excretada na
urina.
Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a excreção urinária de glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de
empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A excreção urinária de glicose foi mantida no final do
período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com empagliflozina 25 mg uma vez por dia. O aumento
da glicosúria resultou em uma redução imediata da glicemia em pacientes com DM2.
A empagliflozina (10 mg e 25 mg) melhora a glicemia tanto em jejum como pós-prandial.O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta e da insulina, contribuindo para um baixo risco de
hipoglicemia. Percebeu-se uma melhora dos marcadores substitutos da função das células beta, incluindo a Avaliação do Modelo de
Homeostase (HOMA-β) e a razão pró-insulina/insulina. Além disso, a excreção urinária de glicose desencadeia a perda de calorias,
associada com a perda de gordura corporal e redução de peso corporal.
A glicosúria observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese leve que pode contribuir para a redução sustentada e moderada
da pressão arterial.
A empagliflozina também reduz a reabsorção de sódio e aumenta a entrada de sódio no túbulo distal. Isto pode influenciar em várias
funções fisiológicas incluindo, mas não restrito a, aumento no feedback tubuloglomerular e redução da pressão intraglomerular,
diminuindo a pré- e pós-carga cardíaca, diminuindo a resposta da atividade simpática e reduzindo o estresse da parede ventricular
esquerda, conforme evidenciado pelos valores mais baixos de NT-proBNP, que podem ter efeitos benéficos no remodelamento
cardíaco, pressões de enchimento e função diastólica, bem como preservar a estrutura e função renal. Outros efeitos, tais como aumento
no hematócrito, redução no peso corporal e na pressão arterial também podem contribuir para os efeitos benéficos cardíacos e renais.
Farmacocinética
Absorção
A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus
tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas ocorrendo no
tmáx médio de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de
distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi
de 4.740 nmol.h/L e a Cmáx foi de 687 nmol/L, com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia. A exposição sistêmica da
empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da
empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente
relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2.
A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura e de elevado teor calórico resultou em uma exposição
levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado
de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma
pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da
população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a presença em células vermelhas
foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86,2%.
Biotransformação
Nenhum dos principais metabólitos de empagliflozina foi detectado no plasma humano e os metabólitos mais abundantes foram três
conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito foi menor que 10% do total do
medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo de empagliflozina em humanos seja a
glicuronidação por uridina 5’-difosfo–glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Excreção
A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h
com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina
foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da
empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de
até 22%, em relação à AUC plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, cerca
de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina (54,4%). A maioria da radioatividaderelacionada ao fármaco recuperada nas fezes era o fármaco inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina era o
fármaco inalterado.
Populações Especiais
Comprometimento renal: em pacientes com insuficiência renal leve (taxa de filtração glomerular: 60 – < 90 mL/min/1,73 m²),
moderada (taxa de filtração glomerular: 30 – < 60 mL/min/1,73 m²), grave (taxa de filtração glomerular: < 30 mL/min/1,73 m²) e
pacientes com insuficiência renal/doença renal terminal, a AUC da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66%
e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina
foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal moderada, e com insuficiência renal/doença renal terminal em comparação
com pacientes com função renal normal. Os níveis de picos plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em
indivíduos com insuficiência renal leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal normal. Em conformidade com o
estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a
redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco. Com base na farmacocinética, não se
recomenda ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal.
Comprometimento hepático: em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de
Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%,
respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste
da dose para pacientes com insuficiência hepática.
Índice de Massa Corporal (IMC): não é necessário ajuste posológico com base no IMC. O índice de massa corporal não teve efeito
clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.
Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética
da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.
Raça: nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a AUC foi
estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC de 25 kg/m2 em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC
de 25 kg/m2.
Idosos: a idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na análise
farmacocinética da população.
Crianças: a farmacocinética e farmacodinâmica de uma dose única de empagliflozina 5 mg, 10 mg e 25 mg foram investigadas em
crianças e adolescentes entre 10 e 17 anos de idade com DM2. A farmacocinética e a relação farmacocinética-farmacodinâmica
observada (excreção urinária de glicose) em pacientes adultos e pediátricos foi comparável após contabilização de covariáveis
significativas.
A farmacocinética e farmacodinâmica (alteração da HbA1c a partir do valor basal) da empagliflozina 10 mg com um possível aumento
da dose para 25 mg foram investigadas em crianças e adolescentes entre 10 e 17 anos de idade com DM2. A relação exposição-
resposta observada foi de forma geral comparável em adultos, crianças e adolescentes. A administração oral de empagliflozina resultou
numa exposição dentro do intervalo observado em pacientes adultos. As concentrações mínimas médias geométricas e as
concentrações médias geométricas observadas 1,5 hora após a administração no estado de equilíbrio foram de 26,6 nmol/L e 308
nmol/L com empagliflozina 10 mg uma vez por dia e 67,0 nmol/L e 525 nmol/L com empagliflozina 25 mg uma vez por dia.4. CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à empagliflozina, ou aos excipientes da fórmula, ou em
caso de doenças hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes da fórmula.
Categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Este medicamento não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1.
Cetoacidose
Casos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em
pacientes com diabetes mellitus tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação
desta condição foi atípica com valores de glicemia discretamente aumentada, abaixo de 250 mg/dL. Embora a cetoacidose seja menos
provável de ocorrer em pacientes sem diabetes mellitus, também foram relatados casos nesses pacientes.
O risco de cetoacidose deve ser considerado no caso de sintomas não específicos como náusea, vômito, anorexia, dor abdominal, sede
excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.
Os pacientes devem ser avaliados quanto à cetoacidose imediatamente se estes sintomas ocorrerem, independentemente do nível de
glicemia. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com empagliflozina deve ser interrompido, o paciente deve ser avaliado e
tratamento imediato deve ser instituído.
Este medicamento deve ser usado com cautela em pacientes que possam apresentar um maior risco de cetoacidose enquanto usam
empagliflozina, incluindo aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que a combinação pode aumentar ainda mais a
produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas sugerindo deficiência de insulina (por exemplo,
diabetes tipo 1, história de pancreatite ou cirurgia de pâncreas), redução da dose de insulina (incluindo a falha da bomba de insulina),
abuso de álcool, desidratação grave e pacientes com história de cetoacidose. Deve-se ter cautela ao reduzir a dose de insulina (vide
“8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Em pacientes tratados com empagliflozina deve-se considerar monitoramento da
cetoacidose e a interrupção temporária de empagliflozina em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo,
jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia). Nestas situações, considerar o monitoramento de cetonas, mesmo que o
tratamento com empagliflozina tenha sido interrompido.
A glicosúria pode persistir após a suspensão do medicamento empagliflozina. Há relatos de excreção urinária de glicose por três dias
após a descontinuação do medicamento empagliflozina. Houve, ainda, na experiência de pós-comercialização, relatos de glicosúria
com duração superior a seis dias e, em alguns casos, até duas semanas após a descontinuação dos inibidores dos cotransportadores de
sódio e glicose 2 (SGLT-2).
Fasciíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier)
Foram relatados casos de fasciíte necrosante do períneo (também conhecida como gangrena de Fournier), uma infecção necrosante
rara, porém grave e com risco de vida, em pacientes do sexo feminino e masculino com diabetes mellitus tratados com inibidores de
SGLT-2, incluindo a empagliflozina. Casos graves incluíram hospitalização, cirurgias múltiplas e óbito.
Pacientes tratados com empagliflozina que apresentem dor ou sensibilidade, vermelhidão, inchaço na área genital ou do períneo, febre
e mal-estar devem ser avaliados para fasciíte necrosante. Se houver suspeita, o uso de empagliflozina deve ser descontinuado e o
tratamento imediato deve ser iniciado (incluindo antibióticos de amplo espectro e desbridamento cirúrgico, se necessário).
Pacientes com comprometimento renal
Devido à experiência limitada, não é recomendado iniciar o tratamento com empagliflozina em pacientes em diálise.A eficácia glicêmica da empagliflozina é dependente da função renal e provavelmente ausente em pacientes com TFGe < 30
mL/min/1,73m2 (veja seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Monitoramento da função renal
Recomenda-se a avaliação da função renal antes do início do tratamento com empagliflozina e periodicamente durante o tratamento,
ou seja, pelo menos anualmente.
Pacientes com risco de hipovolemia
Com base no mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese osmótica que acompanha a glicosúria pode levar a uma modesta
redução na pressão arterial. Portanto, recomenda-se precaução em pacientes para os quais uma queda da pressão arterial induzida pela
empagliflozina pode representar um risco, como em pacientes com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-
hipertensiva com histórico de hipotensão ou pacientes com 75 anos ou mais.
Em caso de condições que podem levar à perda de líquido (por exemplo, doença gastrintestinal), recomenda-se um cuidadoso
monitoramento do volume (por exemplo, exame físico, medidas de pressão arterial, exames laboratoriais incluindo hematócrito) e
eletrólitos para pacientes que fazem uso de empagliflozina. A interrupção temporária do tratamento com empagliflozina a deve ser
considerada até que a perda de líquido seja corrigida.
Infecções complicadas do trato urinário
Casos de infecções complicadas do trato urinário incluindo pielonefrite e urosepse foram relatados em pacientes tratados com
empagliflozina (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Deve-se considerar a interrupção temporária de empagliflozina em pacientes
com infecções complicadas do trato urinário.
Pacientes idosos
Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem apresentar risco elevado de hipovolemia, portanto, empagliflozina deve ser prescrito
com cautela a estes pacientes.
Os comprimidos de empagliflozina 10 mg contém 162,5 mg de lactose e os de empagliflozina 25 mg contém 113 mg de lactose por
dose máxima diária recomendada. Pacientes que possuem condições hereditárias raras de intolerância à galactose (ex. galactosemia)
não devem tomar este medicamento.
Os comprimidos de empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg contêm menos de 23 mg de sódio, sendo, portanto, considerados
livres de sódio.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.
Gravidez, lactação e fertilidade
Gravidez
Existem poucos dados sobre a utilização de empagliflozina em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos não indicaram efeitos
prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade reprodutiva. Como medida de precaução, recomenda-se evitar o uso de
empagliflozina durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.
Lactação
Não há dados em humanos sobre a excreção da empagliflozina no leite. Dados pré-clínicos disponíveis em animais mostraram
excreção de empagliflozina no leite. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/bebês. Recomenda- se descontinuar a
amamentação durante o tratamento com empagliflozina.Fertilidade
Nenhum estudo sobre o efeito na fertilidade humana foi realizado com empagliflozina. Estudos pré-clínicos em animais não indicaram
efeitos prejudiciais diretos ou indiretos sobre a fertilidade.
Atenção: Contém lactose (tipo de açúcar) abaixo de 0,25 g/comprimido.
Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo .
Categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacodinâmicas
Diuréticos: a empagliflozina pode aumentar o efeito diurético de tiazídicos e diuréticos de alça e pode aumentar o risco de desidratação
e hipotensão.
Insulina e secretagogos de insulina tais como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Portanto, uma dose mais
baixa de insulina ou um secretagogo de insulina pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia, quando usados em
combinação com empagliflozina.
Interferência com teste de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG): o monitoramento do controle da glicemia com teste de 1,5-AG não é
recomendado, pois as medidas de 1,5-AG não são confiáveis na avaliação do controle glicêmico nos pacientes em uso de inibidores
de SGLT-2. Utilizar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.
Interações farmacocinéticas
Lítio
O uso concomitante de inibidores da SGLT-2, incluindo a empagliflozina, com lítio pode diminuir os níveis sanguíneos de lítio através
do aumento da eliminação renal de lítio. Assim, as concentrações séricas de lítio devem ser monitoradas mais frequentemente com o
início da empagliflozina ou após alterações da dose. Por favor, encaminhe o paciente ao médico que prescreveu o lítio para monitorar
a concentração sérica do lítio.
Avaliação in vitro de interações farmacológicas: a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. Os dados
in vitro sugerem que a via principal de metabolismo da empagliflozina em humanos é a glicuronidação pela uridina 5′-difosfo-
glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8,
UGT1A9 ou UGT2B7. Em doses terapêuticas, o potencial para a empagliflozina inibir ou inativar reversivelmente as principais
isoformas do CYP450 e UGT é remota. Interações medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT com
empagliflozina e substratos administrados concomitantemente destas enzimas são, portanto, consideradas improváveis.
A empagliflozina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP), mas não inibe
estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base nos estudos in vitro, considera-se improvável que a empagliflozina
cause interações com medicamentos que são substratos da glicoproteína P. A empagliflozina é um substrato dos transportadores
humanos de captação de OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe nenhum desses
transportadores humanos de captação em concentrações no plasma clinicamente relevantes e, como tal, considera-se improvável
interações medicamentosas com os substratos destes transportadores de captação.Avaliação in vivo de interações farmacológicas: não se observou interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando a
empagliflozina foi coadministrada com outros medicamentos habitualmente utilizados. Com base nos resultados dos estudos
farmacocinéticos, não se recomenda ajuste na dose de EMPAGLIFLOZINA quando coadministrado com outros medicamentos
prescritos com frequência.
A farmacocinética da empagliflozina foi semelhante com e sem a coadministração de metformina, glimepirida, pioglitazona,
sitagliptina, varfarina, verapamil, ramipril e sinvastatina em voluntários sadios e com ou sem coadministração de torasemida e
hidroclorotiazida em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Observou-se aumentos na exposição total (AUC) da empagliflozina após
coadministração com genfibrozila (59%), rifampicina (35%), ou probenecida (53%). Estas alterações não foram consideradas
clinicamente significativas.
A empagliflozina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona,
sitagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida e contraceptivos orais, quando coadministradas
em voluntários sadios.
Pacientes pediátricos: os estudos de interação foram realizados somente em adultos.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Armazenar em temperatura ambiente (entre 15 ºC a 30 ºC). Proteger da umidade.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características do medicamento:
Empagliflozina 10 mg: Comprimido revestido, de cor amarela, circular, biconvexo, liso nas duas faces.
Empagliflozina 25 mg: Comprimido revestido, de cor amarela, oblongo, biconvexo, liso nas duas faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
O comprimido de empagliflozina deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos.
A dose inicial recomendada para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 é de 10 mg uma vez ao dia. O tratamento da hiperglicemia
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade. Em pacientes que toleram
empagliflozina 10 mg uma vez ao dia, que apresentam TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m² e que requerem controle glicêmico mais rigoroso,
a dose pode ser aumentada para 25 mg uma vez ao dia. A dose máxima diária para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 é 25 mg e
não deve ser excedida.
A dose recomendada para o tratamento da insuficiência cardíaca é de 10 mg uma vez ao dia.
A dose recomendada para o tratamento da doença renal crônica é de 10 mg uma vez ao dia.
Pacientes com comprometimento renal:
A empagliflozina 10 mg pode ser usada independente da função renal. No entanto, devido à experiência limitada, não é recomendado
iniciar o tratamento com este medicamento em pacientes em diálise.
A eficácia glicêmica da empagliflozina é dependente da função renal e provavelmente ausente em pacientes com comprometimento
renal grave. Se TFGe < 30 mL/min/1,73m² a dose recomendada de empagliflozina é limitada a 10 mg, e um tratamento com
medicamento redutor de glicose adicional deve ser considerado, se necessário (veja seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Pacientes com comprometimento hepático:Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.
Pacientes idosos:
Não se recomenda ajuste de dose em pacientes idosos.
Pacientes pediátricos:
A dose inicial recomendada para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 é de 10 mg uma vez ao dia. Em pacientes que toleram 10
mg uma vez ao dia e que requerem controle glicêmico adicional, a dose pode ser aumentada para 25 mg uma vez ao dia. Não há dados
disponíveis em crianças com TFGe <60ml/min/1,73 m2 e em crianças abaixo de 10 anos.
Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de empagloflozina para tratamento de insuficiência cardíaca em crianças abaixo de 18
anos. Não foram estabelecidas a segurança e eficácia deste medicamento para tratamento da doença renal crônica em crianças abaixo
de 18 anos.
Terapia de combinação:
Quando este medicamento é utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina, pode-se considerar a dose mais baixa
destas para reduzir o risco de hipoglicemia.
Esquecimento de dose:
Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
• Diabetes mellitus tipo 2
Um total de 15.582 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados em estudos clínicos para avaliar a segurança de empagliflozina, dos
quais 10.004 pacientes foram tratados com empagliflozina, sozinha ou em combinação com metformina, sulfonilureia, agonista de
PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), inibidores de DPP4 ou insulina.
Este conjunto inclui o estudo EMPA-REG OUTCOME® envolvendo 7.020 pacientes com alto risco cardiovascular (idade média de
63,1 anos; 9,3% dos pacientes com pelo menos 75 anos de idade; 28,5% mulheres) tratados com empagloflozina 10 mg ao dia (n =
2.345), empagliflozina 25 mg ao dia (n = 2.342), ou placebo (n = 2.333) por até 4,5 anos. O perfil de segurança global da
empagliflozina neste estudo foi comparável ao perfil de segurança previamente conhecido.
Nos estudos descritos acima, a frequência de eventos adversos que conduziu à descontinuação foi semelhante em grupos tratados com
placebo, empagliflozina 10 mg e empagliflozina 25 mg.
Os estudos controlados por placebo, duplo-cego, de 18 a 24 semanas de exposição incluíram 3.534 pacientes, dos quais
1.183 foram tratados com placebo, 1.185 foram tratados com empagliflozina 10 mg e 1.166 foram tratados com empagliflozina 25
mg.
A reação adversa mais frequente foi a hipoglicemia, que depende do tipo de terapia de base usada nos respectivos estudos (vide
“Descrição de reações adversas selecionadas” a seguir).
• Insuficiência cardíaca
Os estudos EMPEROR Reduced e Preserved incluíram pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (N = 3726)
ou preservada (N = 5985) respectivamente, tratados com empagliflozina 10 mg ou placebo. Aproximadamente metade dos pacientes
tinha diabetes mellitus tipo 2.
A reação adversa mais frequente foi a hipovolemia (empagliflozina 10 mg: 11,4%; placebo 9,7%).
• Doença renal crônicaO estudo EMPA-KIDNEY incluiu pacientes com doença renal crônica (N = 6609) tratados com 10 mg de empagliflozina ou placebo.
Aproximadamente 44% dos pacientes tinham diabetes mellitus tipo 2. Não foram identificadas novas reações adversas no estudo
EMPA-KIDNEY.
O perfil global de segurança de empagliflozina foi em geral consistente entre as indicações estudadas.
Tabela 25 Reações adversas para Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) e Insuficiência Cardíaca (IC) derivadas de experiências pós
comercialização (DM2) e estudos clínicos EMPEROR (IC).
Frequência
Terminologia MedDRA – Sistema de
Classificação de Órgãos
DM2 – Adulto
empagliflozina
25 mg
DM2 – Adulto
empagliflozina
10 mg
DM2 – Pediátrico
empagliflozina 10
mg e 25 mg
IC – Adulto
empagliflozina 10
mg
Infecções e infestações
Monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite
e outras infecções genitaisa Comum Comum Comum Comum
Infecções do trato urinárioa (incluindo
pielonefrite e
urosepse)b
Comum Comum Comum Comum
Fasciíte necrosante do períneo (gangrena
de
Fournier)b, d
.
Desconhecido Desconhecido Desconhecido Raro
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Hipoglicemia (quando utilizado com
sulfonilureia ou insulina)a Muito comum Muito comum Muito comum Comum
Cetoacidoseb Desconhecido Incomum Desconhecido Incomum
Distúrbios gastrointestinais
Constipação Incomum Comum Desconhecido Comum
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Prurido Comum Comum Desconhecido Comum
Reações alérgicas de pele (ex. rash,
urticária)b
Comum Comum Comum Comum
Angioedemab Desconhecido Desconhecido Desconhecido Incomum
Distúrbios vasculares
Hipovolemiaa Incomum Incomum Desconhecido Muito comum
Distúrbios dos sistemas urinário e renal
Micção aumentadaa Comum Comum Comum Incomum
Disúria Incomum Incomum Desconhecido Incomum
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Sede Comum Comum Comum Incomum
Investigações
Aumento da creatinina séricaa Incomum Incomum Desconhecido Incomum
Taxa de filtração glomerular
diminuídaa
Desconhecido Incomum Desconhecido IncomumAumento do hematócritoc Incomum Raro Desconhecido Incomum
Aumento dos lipídios séricosc Comum Comum Comum Comum
a vide subitens a seguir para informações adicionais para pacientes com diabete mellitus.
b derivadas de experiência pós-comercialização.
c vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA” para informações adicionais.
d para indicação de insuficiência cardíaca: observado em pacientes com diabetes mellitus.
As reações adversas são classificadas conforme as suas frequências, definidas como: Reação muito comum (≥ 1/10), Reações comuns
(≥ 1/100 e < 1/10), Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100), Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000) e Desconhecido (não pôde ser
determinado com as informações disponíveis).
Descrição de reações adversas selecionadas
As frequências das reações adversas abaixo foram calculadas independentemente de suas causalidades.
Hipoglicemia
A frequência de hipoglicemia dependeu da terapia de base que foi utilizada nos respectivos estudos e foi semelhante na monoterapia
com EMPAGLIFLOZINA e com o placebo, em combinação com metformina, em combinação com pioglitazona com ou sem
metformina. A frequência de pacientes com hipoglicemia foi maior em pacientes tratados com EMPAGLIFLOZINA em comparação
ao placebo, quando administrado em combinação com metformina mais sulfonilureia, e em combinação com insulina com ou sem
metformina e com ou sem sulfonilureia.
Hipoglicemia grave (eventos que necessitam de assistência)
A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi baixa (<1%) e semelhante na monoterapia com
EMPAGLIFLOZINA e com o placebo, em combinação com metformina com ou sem sulfonilureia, em combinação com pioglitazona
com ou sem metformina.
A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi maior em pacientes tratados com EMPAGLIFLOZINA em
comparação ao placebo, quando administrado em combinação com insulina com ou sem metformina e com ou sem sulfonilureia.
Tabela 26. Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia confirmados por estudo (1245.19; 1245.20; 1245.23(met);
1245.23(met+SU); 1245.33, 1245.49; 1275.9(lina+met) e 1245.25 Conjunto Tratado1).
Grupo de Tratamento Placebo EMPAGLIFLOZINA 10
mg
EMPAGLIFLOZINA 25 mg
Monoterapia (1245.20) (24 semanas)
n 229 224 223
Geral confirmado (%) 0,4% 0,4% 0,4%
Grave (%) 0% 0% 0%
Em combinação com metformina (1245.23 (met)) (24 semanas)
n 206 217 214
Geral confirmado (%) 0,5% 1,8% 1,4%
Grave (%) 0% 0% 0%
Em combinação com metformina + sulfonilureia (1245.23 (met + SU)) (24 semanas)
n 225 224 217
Geral confirmado (%) 8,4% 16,1% 11,5%
Grave (%) 0% 0% 0%Em combinação com pioglitazona com ou sem metformina (1245.19) (24 semanas)
n 165 165 168
Geral confirmado (%) 1,8% 1,2% 2,4%
Grave (%) 0% 0% 0%
Em combinação com insulina basal (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas)
n 170 169 155
Geral confirmado (%) 20,6%/ 35,3% 19,5%/ 36,1% 28,4%/ 36,1%
Grave (%) 0%/ 0% 0%/ 0% 1,3%/ 1,3%
Em combinação com insulina em múltiplas doses com ou sem metformina (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas)
n 188 186 189
Geral confirmado (%) 37,2%/ 58,0% 39,8%/ 51,1% 41,3%/ 57,7%
Grave (%) 0,5%/ 1,6% 0,5%/ 1,6% 0,5%/ 0,5%
EMPA-REG OUTCOME® (1245.25)
n 2333 2345 2342
Geral confirmado (%) 27,9% 28% 27,6%
Grave (%) 1,5% 1,4% 1,3%
Confirmado: glicemia ≤70 mL/dL ou assistência necessária.
Grave: assistência necessária.
1 Ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco no estudo
2 A dose de insulina como medicação de base deveria ser estável durante as primeiras 18 semanas
Dados Fonte: 1245.19 [U12-1516, Tabela 15.3.2.3: 3], 1245.20 [c01950507-04, Tabela 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tabelas
15.1.3.2.3: 3 e 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tabelas 15.3.2.3: 3 e 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tabelas 15.3.2.4: 3 e
15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-02 Tabela 15.3.1.3: 6], 1245.25 [c02695839-01, tabela 15.3.1.4:4].
Infecção do trato urinário
A frequência global de eventos adversos de infecção do trato urinário foi semelhante nos pacientes tratados com EMPAGLIFLOZINA
25 mg e placebo (7,0% e 7,2%) e superior nos pacientes tratados com EMPAGLIFLOZINA 10 mg (8,8 %). Semelhante ao placebo,
a infecção do trato urinário foi relatada com mais frequência para EMPAGLIFLOZINA em pacientes com histórico de infecções do
trato urinário crônicas ou recorrentes. A intensidade de infecções do trato urinário foi semelhante à do placebo para relatos de
intensidade leve, moderada e grave. Eventos de infecções do trato urinário foram relatados mais frequentemente para empagliflozina
em comparação com placebo em pacientes do sexo feminino, mas não em pacientes do sexo masculino.
Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais
Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções genitais foram relatadas mais frequentemente para
EMPAGLIFLOZINA 10 mg (4,0%) e EMPAGLIFLOZINA 25 mg (3,9%) em comparação com placebo (1,0%) e foram mais
frequentes para empagliflozina comparado ao placebo em pacientes do sexo feminino. A diferença de frequência foi menos
pronunciada em pacientes do sexo masculino. As infecções do trato genital foram de intensidade leve ou moderada, e não houve
eventos de intensidade grave.
Aumento da micção
Como esperado, devido ao seu mecanismo de ação, observou-se em frequências mais elevadas aumento da micção (tal como avaliado
pela pesquisa de termo preferencial incluindo polaciúria, poliúria, noctúria) em pacientes tratados com EMPAGLIFLOZINA 10 mg
(3,5%) e EMPAGLIFLOZINA 25 mg (3,3%) em comparação ao placebo (1,4%). O aumento da micção foi em sua maioria de
intensidade leve ou moderada. A frequência de noctúria relatada foi comparável entre placebo e EMPAGLIFLOZINA (<1%).Hipovolemia
A frequência global de hipovolemia (incluindo os termos predefinidos, queda da pressão arterial (ambulatorial), queda da pressão
arterial sistólica, desidratação, hipotensão, hipovolemia, hipotensão ortostática e síncope) foi semelhante ao placebo
(EMPAGLIFLOZINA 10 mg = 0,6 %, EMPAGLIFLOZINA 25 mg = 0,4% e placebo = 0,3%). O efeito da empagliflozina na excreção
urinária de glicose está associado à diurese osmótica, o que poderia afetar o estado de hidratação de pacientes com 75 anos de idade
ou mais. Em pacientes com 75 anos ou mais de idade (agrupamento de todos os pacientes com diabetes, n = 13.402), a frequência de
eventos de hipovolemia foi semelhante para EMPAGLIFLOZINA 10 mg (2,3%) em comparação com o placebo (2,1%), mas aumenta
com EMPAGLIFLOZINA 25 mg (4,3%)
Aumento da creatinina sérica e taxa de filtração glomerular diminuída
A frequência global de pacientes com aumento da creatinina sérica e diminuição da taxa de filtração glomerular foi semelhante entre
empagliflozina e placebo (aumento da creatinina sérica: empagliflozina 10 mg= 0,6%, empagliflozina 25 mg= 0,1%, placebo= 0,5%;
taxa de filtração glomerular diminuída: empagliflozina 10 mg= 0,1 %, empagliflozina 25
mg= 0%, placebo= 0,3%).
Em estudos duplo-cegos, controlados por placebo e de duração de 76 semanas, foram observados aumentos transitórios iniciais da
creatinina (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= 0,02 mg/dL, empagliflozina 25 mg= 0,01
mg/dL) e diminuição transitória inicial nas taxas de filtração glomerular estimada (alteração média em relação ao basal após 12
semanas: empagliflozina 10 mg= -1,34 mL/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg= -1,37 mL/min/1,73m2). Estas alterações foram
geralmente reversíveis durante o tratamento contínuo ou após a descontinuação do medicamento (vide “2. RESULTADOS DE
EFICÁCIA”, figura 6: TFGe ao longo do tempo, do estudo EMPA-REG OUTCOME®).
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
10. SUPERDOSE
Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de empagliflozina, foram bem toleradas.
Tratamento
Na eventualidade de uma superdose, deve-se iniciar tratamento de suporte apropriado ao estado clínico do paciente. Não há estudos
sobre a remoção de empagliflozina por hemodiálise.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III – DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO
Registro 1.3517.0096
Registrado e produzido por:
Althaia S.A. Indústria Farmacêutica
Av Tégula, 888 – Galpão 01, 15, 16, 17, 19, 20, 21
Cond Empresarial Atibaia
Ponte Alta – Atibaia – SP
CEP 12952-820CNPJ 48.344.725/0007-19
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 26/12/2025.Dados da submissão eletrônica Data do
Nº do
Assunto
expediente
expediente
xx/xx/2026
Gerado no
momento do
protocolo
10452 – GENÉRICO –
Notificação de
Alteração de Texto de
Bula – publicação no
Bulário RDC 60/12
29/06/2026 0637264/26-6
10459 – GENÉRICO –
Inclusão Inicial de
Texto de Bula – RDC
60/12
Bula Profissional:
Histórico de Alteração da Bula
Dados da petição/notificação que altera a bula* Data do
expediente Data de
Nº do expediente Assunto
aprovação
NA NA NA NA NA NA NA NA Dados das alterações de bulas
Versões
Apresentações
Itens de bula
(VP/VPS)
relacionadas
5. Advertências e precauções VP/VPS
Todas acima
descritas
Versão inicial VP/VPS
Todas acima
descritas
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