Bula Profissional - Trimetazidina

drospirenona + etinilestradiol

Althaia S.A. Indústria Farmacêutica

Comprimido revestido

3 mg + 0,02 mgdrospirenona + etinilestradiol

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

drospirenona + etinilestradiol

Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 3 mg + 0,02 mg: embalagem com 24 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

drospirenona …………………………………………………………………………………………………………………………. 3 mg

etinilestradiol ……………………………………………………………………………………………………………………. 0,02 mg

Excipientes *q.s.p ……………………………………………………………………………………………………… 1 comprimido

*Excipientes: lactose monoidratada, amido, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 80, estearato de

magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro

vermelho e óxido de ferro preto.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.INDICAÇÕES

Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as

mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez.

Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode

aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados

incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou

diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

Estudos Clínicos para Contracepção:

No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de drospirenona 3mg / etinilestradiol 0,02 mg, de até um

ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso

foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e

2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. Ataxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que

ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de drospirenona +

etinilestradiol em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra

forma de contracepção foi utilizada.

Estudos Clínicos para Acne:

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com

idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam drospirenona + etinilestradiol ou placebo durante

6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões

inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de

regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15º dia do 6º

ciclo, como apresentado na tabela a seguir:

Estudo 1 drospirenona +

Estudo 2

drospirenona +

Placebo

etinilestradiol

N=230

N=213

N=228

N=218

ISGA Porcentagem de

Sucesso 35 (15%) 10 (4%) 46 (21%) 19 (9%)

Lesões Inflamatórias

média basal

média absoluta de

15 (48%)

11 (32%)

16 (51%)

11 (34%)

redução (%)

Lesões não-inflamatórias

média basal

média absoluta de

18 (39%)

10 (18%)

17 (42%)

11 (26%)

redução (%)

Total de Lesões

média basal

média absoluta de

33 (42%)

21 (25%)

33 (46%)

31%)

redução (%)

3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos

fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02

mg com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime

convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg foi associado

a maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagemdurante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou

atividade ovariana, incluindo ovulações de escape, em comparação com as mulheres que tomaram

drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg.

Estudos de segurança de pós-comercialização (PASS) demonstraram que a frequência de diagnóstico de

TEV (Tromboembolismo Venoso) varia entre 7 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com

baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de etinilestradiol). Dados mais recentes sugerem que a frequência de

diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4 por 10.000 mulheres por ano em não usuárias de COCs e

não grávidas. Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O risco aumentado de TEV associado ao uso de COC é atribuído ao componente estrogênico. Estudos

epidemiológicos que compararam o risco de TEV associado ao uso de etinilestradiol / drospirenona ao

risco do uso de COCs contendo levonorgestrel relataram resultados que variam de sem diferença no risco

a aumento de três vezes no risco. A maioria dos estudos avaliaram drospirenona + etinilestradiol.

Dois estudos pós-aprovação foram concluídos especificamente para drospirenona 3 mg + etinilestradiol

0,03 mg. Em um deles, estudo prospectivo de vigilância ativa, verificou-se que a incidência de TEV em

mulheres com ou sem outros fatores de risco para TEV, que usaram drospirenona 3 mg + etinilestradiol

0,03 mg, está na mesma faixa de usuárias de COCs com o componente levonorgestrel ou de outros COCs

(de várias outras marcas). O outro estudo prospectivo e controlado, comparando usuárias de etinilestradiol

0,03 mg / drospirenona 3mg a usuárias de outros COCs, também confirmou incidência similar de TEV

entre todas as coortes.

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo sobre eficácia

clínica e segurança de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg como terapia para lesões acneicas em

mulheres com acne vulgaris moderada, observaram-se efeitos antiacneicos clínica e estatisticamente

significativos sobre todas as variáveis primárias de eficácia (lesão inflamatória, lesão não-inflamatória,

contagem total de lesões, número e porcentagem de pacientes com índice de regressão total ou quase total

na avaliação global estabelecida pelo investigador (Investigator´s Stated Global Assessment – ISGA), bem

como sobre a maioria das variáveis secundárias de eficácia.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticoide e

antiglicocorticoide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticoide e antiandrogênica,

lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio natural progesterona.

Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer de endométrio e de ovário. Os

COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol) têm demonstrado diminuir a incidência de cistos

ovarianos, doença inflamatória pélvica, doença benigna da mama, e gravidez ectópica. Ainda não existe

confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais combinados de dose mais baixa.

Farmacocinética

– Drospirenona

Absorção:

A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis

séricos máximos do fármaco, de aproximadamente 35 ng/mL, são alcançados cerca de 1 a 2 horas após aingestão de dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85%. A ingestão de

alimentos não influenciou na biodisponibilidade da drospirenona quando comparada com a ingestão do

fármaco com estômago vazio.

Distribuição:

Após administração oral, os níveis séricos de drospirenona diminuem em duas fases que são

caracterizadas por tempos de meias-vida de 1,6 ± 0,7 horas e 27,0 ± 7,5 horas, respectivamente. A

drospirenona liga-se à albumina sérica e não à globulina de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à

globulina transportadora de corticosteroides (CBG).

Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco estão presentes na forma de esteroides livres.

O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas

séricas. A média do volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 L/kg.

Metabolismo:

A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. No plasma, seus principais

metabólitos são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona, e o 4,5-di-hidro-

drospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subsequente sulfatação. A drospirenona está também

sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP 3A4.

Eliminação:

A taxa de depuração metabólica da drospirenona no soro é de 1,5 ± 0,2 mL/min/kg. A drospirenona é

excretada somente em pequenas quantidades na forma inalterada. Seus metabólitos são eliminados com as

fezes e urina na proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos

pela urina e fezes é de cerca de 40 horas.

Condições no estado de equilíbrio:

Durante um ciclo de tratamento, a concentração sérica máxima da drospirenona no estado de equilíbrio de

cerca de 60 ng/mL é alcançada após aproximadamente 7 a 14 dias de uso.

Como consequência da razão entre o tempo de meia-vida terminal e o intervalo de dose, os níveis séricos

de drospirenona acumulam-se em um fator de aproximadamente 2 a 3.

Acúmulos adicionais nos níveis de drospirenona foram observados entre os ciclos 1 e 6 e, posteriormente,

não foram mais observados.

Populações especiais:

– Efeito na disfunção renal: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com

alteração renal leve (depuração de creatinina CLcr, 50 a 80 mL/min), foram comparáveis aos níveis em

mulheres com função renal normal (CLcr, > 80 mL/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em

média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal moderada (CLcr, 30 a 50 mL/min) comparado

aos níveis em mulheres com função renal normal. O uso de drospirenona foi bem tolerado em todos os

grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

– Efeito na disfunção hepática: em mulheres com alteração hepática moderada, (Child-Pugh B) os perfis

de tempo / concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àqueles em mulheres com

função hepática normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmáx. A meia-

vida terminal média da drospirenona foi 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática moderadado que nas voluntárias com função hepática normal. Uma diminuição de aproximadamente 50% na

depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática moderada quando

comparada àquelas com função hepática normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona

em voluntárias com alteração hepática moderada, comparada às voluntárias normais, não se traduziu em

qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias.

Mesmo na presença de diabetes e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem

predispor uma usuária à hipercalemia), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio,

acima do limite superior da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em

pacientes com alteração hepática leve ou moderada (Child-Pugh B).

– Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi

avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas

e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas

não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol.

– Etinilestradiol

Absorção:

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Picos de concentração

sérica de aproximadamente 33 pg/mL são alcançados em 1 a 2 horas após administração oral única. A

biodisponibilidade absoluta, como resultado da conjugação pré-sistêmica e metabolismo de primeira

passagem, é de aproximadamente 60%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a

biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma

alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição:

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases; a fase de disposição terminal é caracterizada

por um tempo de meia-vida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol liga-se alta e

inespecificamente à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento das concentrações

séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 L/kg.

Metabolismo:

O etinilestradiol está sujeito a um significativo metabolismo de primeira passagem no intestino e no

fígado. O etinilestradiol e seus metabólitos oxidativos são conjugados primariamente com glicuronídeos

ou sulfato. A taxa de depuração metabólica do etinilestradiol é de cerca de 5 mL/min/kg.

Eliminação:

O etinilestradiol não é significativamente eliminado na forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol

são eliminados na urina e bile na razão de 4:6. O tempo de meia-vida de eliminação do metabólito é de

aproximadamente um dia.

Condições no estado de equilíbrio:

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização e

os níveis séricos de etinilestradiol acumulam-se por um fator de cerca de 1,4 a 2,1.

Dados de segurança pré-clínicaOs dados pré-clínicos obtidos através de estudos convencionais de toxicidade de dose repetida,

genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução mostraram que não há risco

especialmente relevante para humanos.

No entanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de determinados

tecidos e tumores dependentes de hormônio.

4. CONTRAINDICAÇÕES:

Contraceptivos orais combinados (COCs) não devem ser utilizados na presença das condições listadas

abaixo. Se qualquer uma destas condições ocorrer pela primeira vez durante o uso de COCs, a sua

utilização deve ser descontinuada imediatamente.

− Presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos como, por

exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio; ou de acidente vascular

cerebral;

− Presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (p. ex.: episódio isquêmico

transitório, angina pectoris);

− Um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e precauções”);

− História de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

− Diabetes mellitus com alterações vasculares;

− Doença hepática grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

− Insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda;

− Uso de medicamentos antivirais de ação direta contendo ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e

associações destes medicamentos (Veja item “Interações medicamentosas”);

− Presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

− Diagnóstico ou suspeita de neoplasias dependentes de esteroides sexuais (p. ex., dos órgãos genitais

ou das mamas);

− Sangramento vaginal não-diagnosticado;

− Suspeita ou diagnóstico de gravidez;

− Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do produto.

Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais,

havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a

paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar

grávidas durante o tratamento.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES:

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os

benefícios da utilização de COCs devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada usuária

individualmente e discutidos com a mesma antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de

agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma dessas condições oufatores de risco, a usuária deve entrar em contato com seu médico. Nestes casos, a continuação do uso do

produto deve ficar a critério médico.

– Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de

distúrbios tromboembólicos e trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, acidentes

vasculares cerebrais, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso

do contraceptivo hormonal. Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de

COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC

ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte, prospectivo, de 3 braços sugerem que este risco

aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. O risco geral de TEV em usuárias

de COCs contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que

em não usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à

gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da usuária ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia

pulmonar, e pode ocorrer durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos

como, por exemplo, em veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas, em

usuárias de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou

ao longo da veia da perna, dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em

pé ou andando, calor aumentado na perna afetada, descoloração ou hiperemia da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito inexplicável de dispneia ou taquipneia;

tosse de início abrupto que pode levar a hemoptise; angina aguda que pode aumentar com a respiração

profunda; ansiedade; tontura severa ou vertigem; batimento cardíaco rápido ou irregular. Alguns destes

sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser erroneamente interpretados como

eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto

do miocárdio (IM). Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da

sensibilidade ou da força motora afetando, de forma súbita a face, braço ou perna, especialmente em um

lado do corpo; confusão súbita, dificuldade para falar ou compreender; dificuldade repentina para

enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura, perda de equilíbrio ou de

coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida, perda de consciência ou

desmaio, com ou sem convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e

cianose de uma extremidade, abdome agudo.

Sintomas de IM podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no

peito, braço ou abaixo do esterno; desconforto que se irradia para as costas, mandíbula, garganta, braços,estômago; sensação de saciedade, indigestão ou asfixia, sudorese, náuseas, vômitos ou tontura, fraqueza

extrema, ansiedade ou dispneia, batimentos cardíacos rápidos ou irregulares.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que

possuem uma combinação de fatores de risco ou apresentem um fator de risco individual mais grave. Este

risco aumentado pode ser maior que um simples risco cumulativo de fatores. Um COC não deve ser

prescrito em caso de uma avaliação risco-benefício negativa (veja item “Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral,

aumenta com:

• Idade;

• Obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 Kg/m2);

• História familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a)

irmão(ã) ou em um dos progenitores em idade relativamente jovem). Se há suspeita ou

conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um especialista

antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

• Imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros

inferiores ou trauma extenso. Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC (em casos

de cirurgia programada com pelo menos 4 semanas de antecedência) e não o reiniciá-lo até duas

semanas após o total restabelecimento;

• Tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior,

especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);

• Dislipoproteinemia;

• Hipertensão;

• Enxaqueca;

• Valvopatia;

• Fibrilação atrial.

Não há consenso quanto à possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese

do tromboembolismo venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre

gravidez e lactação veja o item “Gravidez e lactação”).

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são:

diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal

inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia falciforme.

Um aumento da frequência ou da intensidade de enxaqueca durante o uso de COCs pode ser motivo para

a suspensão imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento

vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial

ou venosa incluem: resistência à proteína C ativada (PCA), hiperhomocisteinemia, deficiências deantitrombina III, de proteína C e de proteína S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina,

anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma

condição clínica pode reduzir o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais

elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa dose (menor que 0,05 mg de etinilestradiol).

Em caso de suspeita ou confirmação de TEV ou ATE, o uso de COCs deve ser descontinuado. Em

caso de início de terapia anticoagulante, método contraceptivo alternativo adequado deve ser

iniciado, em função do efeito teratogênico das cumarinas anticoagulantes.

– Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (Papiloma Vírus

Humano). Alguns estudos epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode

contribuir para este risco aumentado, mas continua existindo a controvérsia sobre a extensão em que esta

ocorrência possa ser atribuída aos fatores confundidores (viéses), por exemplo, da realização de citologia

cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira. Uma metanálise

de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24)

para câncer de mama diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece

gradualmente nos 10 anos subsequentes à suspensão do uso do COC.

Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número

de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao

risco total de câncer de mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão

observado de aumento do risco pode ser devido ao diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias

de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os casos de câncer de mama

diagnosticados em usuárias de que já utilizaram alguma vez os COCs tendem a ser clinicamente menos

avançados do que os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias

de COCs. Em casos isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a

vida da usuária. A possibilidade de tumor hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de

usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior, aumento do tamanho do fígado ou

sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da usuária ou podem ser fatais.

– Outras condições

A capacidade de excretar potássio pode estar limitada em usuárias com insuficiência renal. Em um estudo

clínico, a ingestão de drospirenona não apresentou efeito sobre a concentração sérica de potássio em

usuárias com insuficiência renal leve ou moderada. Pode existir risco teórico de hipercalemia apenas em

usuárias com insuficiência renal, cujo nível de potássio sérico, antes do início do uso do COC, encontre-

se no limite superior da normalidade e que adicionalmente estejam utilizando medicamentos poupadores

de potássio.

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar, podem apresentar risco aumentado de

desenvolver pancreatite durante o uso de COCs.Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os

casos de relevância clínica são raros. O efeito antimineralocorticoide da drospirenona pode neutralizar o

aumento da pressão arterial induzido pelo etinilestradiol, observado em mulheres normotensas que

utilizam outros COCs. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente

significativa, durante o uso de COC, é prudente que o médico descontinue o uso do produto e trate a

hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser reiniciado, caso os níveis pressóricos

se normalizem com o uso de terapia antihipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto

durante o uso de COC, no entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva:

icterícia e/ou prurido relacionados à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso

sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição

relacionada com a otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem

induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Os distúrbios agudos ou crônicos da função hepática

podem requerer a descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos

valores normais. A recorrência de icterícia colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a

gestação, ou durante o uso anterior de esteroides sexuais, requer a descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à

glicose, não há qualquer evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de

COCs de baixa dose (menor que

0,05mg de etinilestradiol) que sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter monitoramento cuidadoso

enquanto estas usuárias estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs foi associado à doença de Crohn e a colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico.

Mulheres predispostas ao desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação

ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

– Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o uso do COC, é necessário obter história clínica detalhada e realizar exame

clínico completo, considerando os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e precauções”;

estes acompanhamentos devem ser repetidos periodicamente durante o uso de COCs. A avaliação médica

periódica é igualmente importante porque as contraindicações (p.ex., um episódio isquêmico transitório,

etc.) ou fatores de risco (p.ex., história familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela

primeira vez durante a utilização do COC. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser

baseadas nas condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada usuária, mas devem, em geral, incluir

atenção especial à pressão arterial, mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As usuárias devem ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra infecções causadas

pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

– Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos (veja

subitem “Comprimidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso dedistúrbios gastrintestinais”) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia

e modo de usar” e “Interações medicamentosas”).

– Redução do controle de ciclo

Como ocorre com todos os COCs, pode surgir sangramento irregular (gotejamento ou sangramento de

escape), especialmente durante os primeiros meses de uso.

Portanto, a avaliação de qualquer sangramento irregular somente será significativa após um período de

adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser

consideradas causas não-hormonais e, nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos

apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.

Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa.

Se a usuária ingeriu os comprimidos segundo as instruções descritas no item “Posologia e modo de usar”,

é pouco provável que esteja grávida.

Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento

por privação ou se não ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a

possibilidade de gestação antes de continuar a utilização do COC.

– Gravidez e lactação

– Gravidez

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez. Caso a usuária engravide durante o uso

deste medicamento, deve-se descontinuar o seu uso. Entretanto, estudos epidemiológicos

abrangentes não revelaram risco aumentado de malformações congênitas em crianças nascidas de

mulheres que tenham utilizado COC antes da gestação.

Também não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início

da gestação.

Os dados disponíveis sobre o uso de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg durante a gravidez são

muito limitados para extrair conclusões sobre efeitos negativos do produto na gravidez, saúde do feto ou

do neonato. Ainda não existem dados epidemiológicos relevantes.

Categoria X (Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais,

havendo clara evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a

paciente) – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar

grávidas durante o tratamento.

– Lactação

Os COCs podem afetar a lactação, uma vez que podem reduzir a quantidade e alterar a composição do

leite materno. Portanto, em geral, não é recomendável o uso de COCs até que a lactante tenha suspendido

completamente a amamentação

do seu filho. Pequenas quantidades dos esteroides contraceptivos e/ou de seus metabólitos podem ser

excretadas com o leite materno.

– Alterações em exames laboratoriaisO uso de esteroides presentes nos contraceptivos pode influenciar os resultados de certos exames

laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tireoidiana, adrenal e renal; níveis

plasmáticos de proteínas (transportadoras), por exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações

lipídicas/lipoprotéicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e parâmetros da coagulação e

fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal. A

drospirenona provoca aumento na aldosterona plasmática e na atividade da renina plasmática, induzidos

pela sua leve atividade antimineralocorticoide.

– Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não

foram observados efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas em usuárias de COCs.

Atenção: Contém lactose. Este medicamento não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-

absorção de glicose-galactose.

Atenção: Contém os corantes dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo, preto e vermelho que

podem, eventualmente, causar reações alérgicas.

Informe ao paciente que este medicamento não protege contra infecções sexualmente

transmissíveis, recomendando o uso de preservativo sempre que for necessário.

Fumar aumenta o risco deste medicamento causar problemas no coração e vasos sanguíneos.

Não prescreva este medicamento para mulheres com histórico de tromboembolismo venoso

associado à gravidez ou ao uso de estrogênios exógenos, ou mesmo de causa desconhecida, a menos

que estejam usando anticoagulantes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

Efeitos de outros medicamentos sobre drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg.

As interações medicamentosas podem ocorrer com fármacos indutores das enzimas microssomais, o que

pode resultar em aumento da depuração dos hormônios sexuais e pode produzir sangramento de escape

e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral.

A indução enzimática já pode ser observada após alguns dias de tratamento. Geralmente, a indução

enzimática máxima é observada dentro de poucas semanas. Após a interrupção da administração do

medicamento, a indução enzimática pode ser mantida por cerca de 4 semanas.

Usuárias sob tratamento com qualquer uma destas substâncias, devem utilizar temporária e

adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou escolher um outro método contraceptivo. O

método de barreira deve ser usado concomitantemente, assim como nos 28 dias posteriores à sua

descontinuação. Se a necessidade de utilização do método de barreira estender-se além do final da cartela

do COC, a usuária deverá iniciar a cartela seguinte imediatamente após o término da cartela em uso, sem

proceder ao intervalo de pausa habitual.

– Substâncias que aumentam a depuração dos COCs (eficácia dos COCs diminuída por indução

enzimática), por exemplo:

fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e também, possivelmente oxcarbazepina,

topiramato, felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva-de-São-João.– Substâncias com efeito variável na depuração dos COCs, por exemplo:

Quando coadministrados com COCs, muitos inibidores das HIV/HCV proteases e inibidores não

nucleosídeos da transcriptase reversa podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de

estrogênios ou progestógenos. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes em alguns casos.

– Substâncias que diminuem a depuração dos COCs (inibidores enzimáticos)

Inibidores potentes e moderados do CYP 3A4 tais como antifúngicos azólicos (como por exemplo,

itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, antibióticos macrolídeos (como por exemplo,

claritromicina, eritromicina), diltiazem e suco de toranja (grapefruit) podem aumentar as concentrações

plasmáticas de estrogênio ou progestógeno ou de ambos.

Em um estudo de múltiplas doses com uma combinação de drospirenona (3 mg/dia) / etinilestradiol (0,02

mg/dia), coadministrada com cetoconazol, um potente inibidor do CYP 3A4, por 10 dias, resultou em um

aumento da ASC (0 – 24h) de 2,68 vezes (90% IC: 2,44 – 2,95) para drospirenona e 1,40 vezes (90% IC:

1,31 – 1,49) para o etinilestradiol.

Doses de 60 a 120 mg/dia de etoricoxibe têm demonstrado um aumento na concentração do plasma do

etinilestradiol de 1,4 – 1,6 vezes, respectivamente, quando tomado concomitantemente com um

contraceptivo hormonal combinado contendo 0,035 mg de etinilestradiol.

Efeitos dos COCs sobre outros medicamentos:

COCs podem interferir no metabolismo de outros fármacos; consequentemente, as concentrações

plasmática e tecidual podem aumentar (p.ex., ciclosporina) ou diminuir (p.ex., lamotrigina).

A drospirenona, in vitro, é capaz de inibir fraca a moderadamente enzimas do citocromo P450, CYP1A1,

CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Observou-se em estudos de interações in vivo, em voluntárias que utilizavam omeprazol, sinvastatina ou

midazolam como substratos marcadores, que é pouco provável uma interação clinicamente relevante da

drospirenona, em doses de 3 mg, com o metabolismo de outros fármacos mediados pelo citocromo P450.

O etinilestradiol, in vitro, é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um

inibidor, baseado no mecanismo, do CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Em estudos clínicos, a administração de contraceptivos hormonais contendo etinilestradiol não levou a

qualquer aumento ou somente um discreto aumento das concentrações plasmáticas dos substratos do

CYP3A4 (por exemplo, midazolam) enquanto que as concentrações plasmáticas dos substratos do

CYP1A2 podem aumentar discretamente (por exemplo, teofilina) ou moderadamente (por exemplo,

melatonina e tizanidina).

Interações farmacodinâmicas:

A coadministração de medicamentos contendo etinilestradiol com medicamentos antivirais de ação direta,

como ombitasvir, paritaprevir ou dasabuvir e combinações destes medicamentos, tem demonstrado o

aumento dos níveis de ALT maiores que 20 vezes o limite superior, considerado normal para mulheres

saudáveis e mulheres infectadas por HCV (veja item “Contraindicações”).

Outras Interações:

Potássio sérico:Existe um potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de drospirenona 3 mg +

etinilestradiol 0,02 mg que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos

de potássio. Tais medicamentos incluem antagonistas do receptor de angiotensina II, diuréticos

poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona. Entretanto, em estudos avaliando a interação da

drospirenona (combinada com estradiol) com um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou

indometacina, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa nas concentrações séricas de

potássio foi observada.

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a

fim de identificar interações em potencial.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO:

O medicamento deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e

umidade.

Este medicamento tem o prazo de validade de 18 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg: Comprimidos revestidos, redondos, na cor rosada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR:

Como usar drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg

Uso oral

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 24 dias consecutivos,

mantendo-se aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido.

Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 4 dias sem a ingestão de comprimidos,

durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (geralmente, em 2-3 dias após a ingestão

do último comprimido). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova cartela.

– Início do uso de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg

– Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior ao uso de

drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg

No caso da usuária não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada

no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual).

– Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico

(contraceptivo) para drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg

Se a paciente estiver mudando de um outro COC, deve começar preferencialmente no dia posterior à

ingestão do último comprimido ativo (contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, nomáximo, no dia seguinte ao último dia de pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio).

Se a usuária estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve começar preferencialmente

no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima

aplicação.

– Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção,

implante ou Sistema Intrauterino com liberação de progestógeno)

Se a paciente estiver mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula,

injeção, implante ou sistema intrauterino (SIU) com liberação de progestógeno), poderá iniciar o COC em

qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do SIU, ou no dia previsto para a

próxima injeção. Nestes casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou sistema intrauterino com

liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros

dias de ingestão.

– Após abortamento de primeiro trimestre:

Após abortamento de primeiro trimestre, pode-se iniciar o uso de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02

mg imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

– Após parto ou abortamento de segundo trimestre:

Após parto ou abortamento de segundo trimestre, é recomendável iniciar o COC no período entre o 21º e

o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de

um método de barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se

certificar de que a mulher não esteja grávida antes de iniciar o uso do COC ou, então, aguardar a primeira

menstruação.

Para amamentação, veja “Gravidez e Lactação” no item “Advertências e precauções”.

– Comprimidos esquecidos

Se houver transcorrido menos de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não

será reduzida. A usuária deve tomar imediatamente o comprimido esquecido e continuar o restante da

cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 24 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva pode

estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente duas regras básicas: 1) a ingestão dos

comprimidos nunca deve ser interrompida por mais de 4 dias; 2) são necessários 7 dias de ingestão

contínua dos comprimidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

• Dia 1-7

Se o esquecimento ocorreu entre o 1° e 7° dia, a usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido

esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de 2 comprimidos. Os comprimidos restantes

devem ser tomados no horário habitual. Além disso, deve-se adotar um método de barreira (p.ex.,

preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias anteriores, deve-

se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos forem esquecidos e mais perto

estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

• Dia 8-14Se o esquecimento ocorreu entre o 8° e 14° dia, a usuária deve tomar imediatamente o último comprimido

esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois comprimidos e deve continuar

tomando o restante da cartela no horário habitual. Se, nos 7 dias precedentes ao primeiro comprimido

esquecido, todos os comprimidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é necessária qualquer

medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido tiver

sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais por 7 dias.

• Dia 15-24

Se o esquecimento ocorreu entre o 15° e 24° dia, o risco de redução da eficácia é iminente pela

proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se pode evitar a

redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos. Se, nos 7 dias

anteriores ao primeiro comprimido esquecido, a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir

qualquer uma das duas opções abaixo, sem precisar usar método contraceptivo adicional. Se não for este

o caso, ela deve seguir a primeira opção e usar medida contraceptiva adicional durante os 7 dias

seguintes.

1) Tomar o último comprimido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão

simultânea de dois comprimidos e continuar tomando os comprimidos seguintes no horário habitual. A

nova cartela deve ser iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual

entre elas. É pouco provável que ocorra sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas

pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos da cartela atual, fazer um intervalo de até 4 dias sem ingestão

de comprimidos (incluindo os dias em que esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimido

(pausa), deve-se considerar a possibilidade de gravidez.

– Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas

adicionais devem ser tomadas.

Se ocorrer vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido, deve-se seguir o mesmo

procedimento usado no item “Comprimidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema

habitual de ingestão, deve retirar o(s) comprimido(s) adicional (is) de outra cartela.

– Informações adicionais para populações especiais

– Usuárias pediátricas – Crianças e adolescentes

Este medicamento é indicado apenas para uso após a menarca. Não há dados que sugerem a necessidade

de ajuste de dose.

– Pacientes idosas

Não aplicável. Este medicamento não é indicado para uso após a menopausa.

– Pacientes com insuficiência hepática

Este medicamento é contraindicado em mulheres com doença hepática grave. Veja item

“Contraindicações” e “Características Farmacológicas”.

– Pacientes com insuficiência renalEste medicamento é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou com insuficiência renal

aguda. Veja item “Contraindicações” e “Características farmacológicas”.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS:

– Resumo do perfil de segurança:

As reações adversas relatadas mais frequentemente com drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg

quando usado como contraceptivo oral ou no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que

buscam proteção contraceptiva são náuseas, dor nas mamas, sangramento uterino inesperado e

sangramento não específico do trato genital. Estas reações ocorrem em 3% ou mais das usuárias.

As reações adversas graves são tromboembolismo venoso e arterial.

– Resumo tabulado das reações adversas:

A frequência das reações adversas relatadas nos estudos clínicos com medicamentos contendo

etinilestradiol 0,02 mg e drospirenona 3 mg ou etinilestradiol 0,02 mg, drospirenona 3 mg e levomefolato

de cálcio 0,451 mg quando usados como contraceptivos orais e medicamentos contendo etinilestradiol

0,02 mg e drospirenona 3 mg no tratamento da acne vulgaris moderada em mulheres que buscam

adicionalmente proteção contraceptiva (N = 3.565) está resumida na tabela abaixo.

As reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade, de acordo com cada grupo de

frequência. As frequências são definidas como comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a <1/100)

e rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000).

Reações adversas adicionais identificadas somente após a comercialização, e para as quais, portanto não

se pode estimar uma frequência, estão descritas na coluna frequência desconhecida:Classificação por

sistema corpóreo

Comum Incomum Rara (MedDRA versão

Frequência

desconhecida

12.1)

Distúrbios

psiquiátricos

Instabilidade

emocional,

depressão / estados

depressivos

Diminuição e

perda da libido

Distúrbios no

sistema nervoso Enxaqueca

Distúrbios

vasculares

Eventos

tromboembólicos

arteriais e

venosos*

Distúrbios

gastrintestinais

Náuseas

Distúrbios

cutâneos e nos

tecidos

subcutâneos

Eritema

multiforme

Distúrbios no

sistema

reprodutivo e

nas mamas

Dor nas mamas,

sangramento uterino

inesperado,

sangramento

não específico do trato

genital

As reações adversas provenientes de estudos clínicos foram descritas utilizando termo MedDRA (em

estudos clínicos são codificadas usando dicionário MedDRA) (versão 12.1). Diferentes termos MedDRA

que representem o mesmo fenômeno foram agrupados como uma única reação adversa para evitar diluir

ou ocultar o verdadeiro efeito.

• * frequência estimada, a partir de estudos epidemiológicos envolvendo um grupo de usuárias de

contraceptivo oral combinado. A frequência foi limítrofe a muito rara;

• “Eventos tromboembólicos arteriais e venosos” resumem as seguintes entidades médicas:

oclusão venosa periférica profunda, trombose e embolia pulmonar vascular oclusiva, trombose,

embolia e infarto do miocárdio, infarto cerebral e acidente vascular cerebral não especificado

como hemorrágico.

Para os eventos tromboembólicos arteriais e venosos e enxaqueca veja itens “Contraindicações” e

“Advertências e Precauções”.– Descrição das reações adversas selecionadas:

As reações adversas com frequência muito baixa ou com início tardio dos sintomas relatadas no grupo de

usuárias de contraceptivo oral combinado estão listadas abaixo, veja também itens “Contraindicações” e

“Advertências e Precauções”.

Tumores:

− A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de CO. Como o

câncer de mama é raro em mulheres abaixo de 40 anos o aumento do risco é pequeno em relação ao risco

geral de câncer de mama. A causalidade com uso de COC é desconhecida.

− Tumores hepáticos (benigno e maligno)

Outras condições:

− Eritema nodoso;

− Mulheres com hipertrigliceridemia (aumento do risco de pancreatite em usuárias de COCs);

− Hipertensão;

− Ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva:

icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso

sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, Coreia de Syndenham, herpes gestacional, otosclerose –

relacionada à perda de audição;

− Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar

sintomas de angioedema;

− Distúrbios das funções hepáticas;

− Alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica à insulina;

− Doença de Crohn, colite ulcerativa;

− Cloasma;

− Hipersensibilidade (incluindo sintomas como rash, urticária).

Interações:

Sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral podem ser resultado de

interações medicamentosas entre contraceptivos orais e outros fármacos (indutores enzimáticos),

veja item “Interações medicamentosas”.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

10. SUPERDOSE:

Não existe ainda experiência clínica de superdose com drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg.

Baseando-se na experiência geral com contraceptivos orais combinados, os sintomas que podem ocorrer

nestes casos são: náuseas, vômitos e sangramento por privação, que pode ocorrer até em meninas antes da

menarca, se elas ingerirem acidentalmente o medicamento. Não existe antídoto e o tratamento deve ser

sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.III – DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO

Registro: 1.3517.0006

Produzido por:

Laboratórios León Farma S.A.

Villaquilambre, Navatejera, Léon – Espanha

Registrado e importado por:

Althaia S.A. Indústria Farmacêutica

Av. Tégula, 888 – Módulos 1, 15, 16, 17, 21

Ponte Alta – Atibaia – SP

CEP 12952-820

CNPJ 48.344.725/0007-19

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 14/10/2024.drospirenona + etinilestradiol

Althaia S.A. Indústria Farmacêutica

Comprimido revestido

3 mg + 0,02 mgdrospirenona + etinilestradiol

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

drospirenona + etinilestradiol

Medicamento Genérico Lei nº 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos 3 mg + 0,02 mg: embalagem com 24 comprimidos (ativos) + 4 comprimidos

(inativos).

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

drospirenona …………………………………………………………………………………………………………………………. 3 mg

etinilestradiol ……………………………………………………………………………………………………………………. 0,02 mg

Excipientes *q.s.p ……………………………………………………………………………………………………… 1 comprimido

*Excipientes: lactose monoidratada, amido, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 80, estearato de

magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro

vermelho e óxido de ferro preto.

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1.INDICAÇÕES

Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as

mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas.

Tratamento de acne vulgaris moderada em mulheres que buscam adicionalmente proteção contraceptiva.

2.RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os contraceptivos orais combinados (COCs) são utilizados para prevenir a gravidez.

Quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano. O índice de falha pode

aumentar quando há esquecimento de tomada dos comprimidos ou quando estes são tomados

incorretamente, ou ainda em casos de vômito dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido ou

diarreia intensa, bem como interações medicamentosas.

Estudos Clínicos para Contracepção:

No estudo preliminar de eficácia contraceptiva de drospirenona 3mg / etinilestradiol 0,02 mg, de até um

ano de duração, foram recrutadas 1.027 pacientes, entre 17 e 36 anos, e 11.480 ciclos de 28 dias de uso

foram completados. Destas, 87,8% eram caucasianas, 4,6% hispânicas, 4,3% negras, 1,2% asiáticas e2,1% outras. Mulheres com IMC (Índice de Massa Corporal) maior que 35 foram excluídas do estudo. A

taxa de gestações (índice de Pearl) foi de 1,41% mulheres/ano de uso baseado em 12 gestações que

ocorreram após o início do tratamento e dentro dos 14 dias após a última dose de drospirenona +

etinilestradiol em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos nos quais nenhuma outra

forma de contracepção foi utilizada.

Estudos Clínicos para Acne:

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cego, randomizados, controlados com placebo, 889 pacientes com

idade entre 14 e 45 anos, com acne moderada receberam drospirenona + etinilestradiol ou placebo durante

6 ciclos de 28 dias. Os endpoints primários de eficácia foram a porcentagem de alteração das lesões

inflamatórias, das lesões não-inflamatórias, do total de lesões e a porcentagem de pacientes com índice de

regressão total ou quase total na avaliação global estabelecida pelo investigador (ISGA) no 15º dia do 6º

ciclo, como apresentado na tabela a seguir:

Estudo 1 drospirenona +

Estudo 2

drospirenona +

Placebo

etinilestradiol

N=230

N=213

N=228

N=218

ISGA Porcentagem de

Sucesso 35 (15%) 10 (4%) 46 (21%) 19 (9%)

Lesões Inflamatórias

média basal

média absoluta de

15 (48%)

11 (32%)

16 (51%)

11 (34%)

redução (%)

Lesões não-inflamatórias

média basal

média absoluta de

18 (39%)

10 (18%)

17 (42%)

11 (26%)

redução (%)

Total de Lesões

média basal

média absoluta de

33 (42%)

21 (25%)

33 (46%)

22(31%)

redução (%)

3.CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O efeito anticoncepcional dos contraceptivos orais combinados (COCs) baseia-se na interação de diversos

fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação e alterações na secreção cervical.

Em um estudo de inibição da ovulação de 3 ciclos comparando drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02

mg com um COC contendo 3 mg de drospirenona / 0,020 mg de etinilestradiol em um regime

convencional de 21 dias, o regime de 24 dias de drospirenona 3 mg + etinilestradiol 0,02 mg foi associadoa maior supressão do desenvolvimento folicular. Após a introdução intencional de erros de dosagem

durante o terceiro ciclo de tratamento, uma maior proporção de mulheres no regime de 21 dias apresentou